SR9011 CAS 1379686-29-9 Iwadi

SR9011jẹ REV-ERBα/βAgonists, awọn ọmọ ẹgbẹ ti idile olugba iparun, ni a ti rii lati ṣe ilana iṣelọpọ ti awọn ara ti ibi.Huang Guodong rii pe SR9011 ṣe ipa pataki ni ṣiṣatunṣe iwọn ti jiini autophagy zebrafish.

Awọn ọlọjẹ idile SR9011 ko ni aaye ligand abuda ni C-terminal, ṣugbọn o le ṣe idiwọ ikosile ti amuaradagba Rev erb nipa gbigba oludasilẹ olugba iparun iparun ati histone deacetylase 3. Histone deacetylase 3 jẹ agonist Rev erb ati iwadii kemikali moleku kekere kan.Fon taine et al.Ni akọkọ, Iwe kemikali royin pe SR9011 ni ibamu pẹlu iredodo.SR9011 le ṣe idiwọ ikosile ti Tr4, nitorinaa iṣakoso ifihan agbara iredodo.Awọn ọjọgbọn ajeji ti rii pe ninu awọn macrophages eniyan, jijẹ ikosile mRNA ti SR9011 nipasẹ awọn ọna elegbogi taara taara si idinku ti ikosile mRNA ti ifosiwewe proinflammatory interleukin-6.

Iwadi inu vitro:

SR9011 iwọn-igbẹkẹle ṣe alekun iṣẹ-ṣiṣe ipadasẹhin ti o gbẹkẹle REV-ERB ti a ṣe ayẹwo ni awọn sẹẹli HEK293 ti n ṣalaye chimeric Gal4 DNA Binding Domain (DBD) - REV-ERB ligand abuda domain (LBD)α or β ati onirohin Luciferase ti Gal4 ṣe idahun (REV-ERBα IC 50 = 790 nM, REV-ERBβ IC 50 = 560 nM).SR9011 ni agbara ati ni imunadoko didi iwe-kikọ silẹ ni igbelewọn iṣọpọ nipa lilo ipari-gigun REV-ERBα pẹlu onirohin luciferase ti o wa nipasẹ olupolowo Bmal1 (SR9011 IC 50 = 620 nM).SR9011 dinku ikosile tiBMAL1 mRNA ninu awọn sẹẹli HepG2 ni REV-ERB kanα/β -igbẹkẹle ọna SR9011 ṣe idinku ilọsiwaju ti awọn laini sẹẹli alakan igbaya laibikita ipo ER tabi HER2 wọn.SR9011 yoo han lati danuduro iyipo sẹẹli ti awọn sẹẹli alakan igbaya ṣaaju ipele M.Cyclin A (CCNA2) jẹ idanimọ bi jiini ibi-afẹde taara ti REV-ERB ti o ni iyanju pe idinku ti ikosile ti cyclin yii nipasẹ SR9011 le ṣe agbedemeji idaduro ọmọ sẹẹli naa.Itọju pẹlu awọn abajade SR9011 ni ilosoke ninu awọn sẹẹli ni ipele G 0 / G 1 ati idinku awọn sẹẹli ni ipele S ati G 2 / M ni iyanju pe ṣiṣiṣẹ ti REV-ERB le ja si idinku iyipada lati G 1 si apakan S ati / tabi lati S to G 2 / M alakoso.

Iwadi ninu vivo:

SR9011 ṣe afihan ifarabalẹ pilasima ti o tọ, nitorinaa, ikosile ti awọn Jiini idahun REV-ERB ni a ṣe ayẹwo ni ẹdọ ti awọn eku ti a ṣe itọju pẹlu ọpọlọpọ awọn iwọn lilo ti SR9011 fun awọn ọjọ 6. Oluṣeto plasminogen activator inhibitor type 1 gene (Serpine1) jẹ apilẹṣẹ afojusun REV-ERB ati ki o ṣe afihan idinku-igbẹkẹle iwọn lilo ti ikosile ni idahun si SR9011. Cholesterol 7a-hydroxylase (Cyp7a1) ati sterol idahun ano abuda amuaradagba (Srepf1) awọn Jiini ti tun han lati jẹ idahun si REV-ERB ati pe o jẹ iwọn-igbẹkẹle ti dinku pẹlu jijẹ iye ti SR9011.Lẹhin awọn ọjọ 12 ni awọn ipo D: D awọn eku jẹ itasi pẹlu iwọn lilo kan ti SR9011 tabi ọkọ ni CT6 (ikosile ti o ga julọ ti Rev-erbα).Abẹrẹ ọkọ ko fa idalọwọduro ni iṣẹ locomotor ti circadian.Bibẹẹkọ, iṣakoso iwọn lilo ẹyọkan ti SR9011 awọn abajade ni pipadanu iṣẹ ṣiṣe locomotor lakoko ipele dudu koko-ọrọ.Iṣẹ ṣiṣe deede da pada iyipo ti sakediani atẹle, ni ibamu pẹlu imukuro awọn oogun ni o kere ju wakati 24 lọ.Idinku ti o gbẹkẹle SR9011 ni ihuwasi ṣiṣiṣẹ kẹkẹ ninu awọn eku labẹ awọn ipo okunkun igbagbogbo jẹ igbẹkẹle iwọn lilo ati pe agbara naa (ED 50 = 56 mg/kg) jẹ iru si agbara ti SR9011-mediated didiku ti jiini idahun REV-ERB , Srebf1, ni vivo (ED 50 = 67mg/kg).