SR9011là một REV-ERBα/βChất chủ vận, thành viên của họ thụ thể hạt nhân, đã được chứng minh là có tác dụng điều chỉnh quá trình trao đổi chất của các mô sinh học.Huang Guodong phát hiện ra rằng SR9011 đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh nhịp điệu gen tự thực của cá ngựa vằn.
Các protein họ SR9011 thiếu miền liên kết phối tử ở đầu C, nhưng có thể ức chế sự biểu hiện của protein Rev erb bằng cách tuyển dụng chất ức chế thụ thể hạt nhân và histone deacetylase 3. Histone deacetylase 3 là chất chủ vận Rev erb và một đầu dò hóa học phân tử nhỏ.Fon taine và cộng sự.Đầu tiên, Chemicalbook báo cáo rằng SR9011 có mối tương quan với tình trạng viêm.SR9011 có thể ức chế sự biểu hiện của Tr4, do đó kiểm soát tín hiệu viêm.Các học giả nước ngoài đã phát hiện ra rằng trong các đại thực bào ở người, việc tăng biểu hiện mRNA của SR9011 bằng phương pháp dược lý trực tiếp dẫn đến giảm biểu hiện mRNA của yếu tố tiền viêm interleukin-6.
Nghiên cứu trong ống nghiệm:
SR9011 làm tăng hoạt tính ức chế phụ thuộc REV-ERB một cách phụ thuộc vào liều lượng được đánh giá trong các tế bào HEK293 biểu hiện Miền liên kết DNA Gal4 của chimeric (DBD) - Miền liên kết phối tử REV-ERB (LBD)α or β và trình báo cáo luciferase phản ứng Gal4 (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 = 560 nM).SR9011 ngăn chặn quá trình sao chép một cách mạnh mẽ và hiệu quả trong xét nghiệm chuyển giao bằng cách sử dụng REV-ERB có độ dài đầy đủα cùng với một trình báo cáo luciferase được điều khiển bởi bộ khởi động Bmal1 (SR9011 IC 50 = 620 nM).SR9011 ngăn chặn sự biểu hiện của BMAL1 mRNA trong tế bào HepG2 trong REV-ERBα/β cách phụ thuộc SR9011 ngăn chặn sự tăng sinh của các dòng tế bào ung thư vú bất kể tình trạng ER hay HER2 của chúng.SR9011 dường như tạm dừng chu kỳ tế bào của tế bào ung thư vú trước giai đoạn M.Cyclin A ( CCNA2 ) được xác định là gen mục tiêu trực tiếp của REV-ERB cho thấy rằng việc ngăn chặn sự biểu hiện của cyclin này bằng SR9011 có thể làm trung gian cho việc bắt giữ chu kỳ tế bào.Điều trị bằng SR9011 dẫn đến sự gia tăng số lượng tế bào ở pha G 0 /G 1 và giảm số lượng tế bào ở pha S và G 2 /M cho thấy rằng việc kích hoạt REV-ERB có thể làm giảm quá trình chuyển đổi từ pha G 1 sang pha S và /hoặc từ pha S đến G 2 /M.
Nghiên cứu in vivo:
SR9011 hiển thị mức phơi nhiễm huyết tương hợp lý, do đó, sự biểu hiện của gen phản ứng REV-ERB được kiểm tra ở gan của chuột được điều trị bằng nhiều liều SR9011 khác nhau trong 6 ngày. Gen ức chế hoạt hóa plasminogen loại 1 ( Serpine1 ) là gen mục tiêu REV-ERB và hiển thị sự ức chế biểu hiện phụ thuộc vào liều để đáp ứng với SR9011. Các gen liên kết với yếu tố phản ứng cholesterol 7α-hydroxylase ( Cyp7a1 ) và sterol ( Srepf1 ) cũng đã được chứng minh là phản ứng với REV-ERB và bị ức chế phụ thuộc vào liều khi tăng lượng SR9011.Sau 12 ngày ở điều kiện D:D chuột được tiêm một liều SR9011 hoặc tá dược ở CT6 (biểu hiện cao nhất của Rev-erbα).Phun xe không gây gián đoạn hoạt động vận động sinh học.Tuy nhiên, sử dụng một liều SR9011 duy nhất sẽ dẫn đến mất hoạt động vận động trong giai đoạn tối của đối tượng.Hoạt động bình thường sẽ quay trở lại chu kỳ sinh học tiếp theo, phù hợp với việc thanh thải thuốc trong vòng chưa đầy 24 giờ.Sự giảm hành vi chạy bánh xe phụ thuộc vào SR9011 ở chuột trong điều kiện bóng tối liên tục phụ thuộc vào liều lượng và hiệu lực (ED 50 = 56 mg/kg) tương tự như hiệu lực ức chế qua trung gian SR9011 của gen phản ứng REV-ERB , Srebf1 , in vivo (ED 50 =67mg/kg).
Thời gian đăng: Dec-06-2022