SR9011 CAS 1379686-29-9 TADQIQOT

SR9011REV-ERB hisoblanadiα/βYadro retseptorlari oilasiga mansub agonistlar biologik to'qimalarning metabolizmini tartibga solishlari aniqlangan.Huang Guodong SR9011 zebrafish autofagiya genining ritmini tartibga solishda muhim rol o'ynashini aniqladi.

SR9011 oilasi oqsillari C-terminalida ligand bog'lovchi domenga ega emas, lekin yadro retseptorlari inhibitori va giston deasetilaz 3 ni jalb qilish orqali Rev erb oqsilining ifodalanishini inhibe qilishi mumkin. Giston deasetilaz 3 Rev erb agonisti va kichik molekulali kimyoviy zonddir.Fon taine va boshqalar.birinchidan, Chemicalbook SR9011 yallig'lanish bilan bog'liqligini xabar qildi.SR9011 Tr4 ifodasini inhibe qilishi mumkin, shuning uchun yallig'lanish signalini nazorat qiladi.Xorijiy olimlar inson makrofaglarida SR9011 mRNK ifodasini farmakologik usullar bilan oshirish bevosita proinflamatuar omil interleykin-6 mRNK ifodasini pasayishiga olib kelishini aniqladilar.

In vitro tadqiqoti:

SR9011 dozaga bog'liq ravishda REV-ERB ligand bog'lovchi domenini (LBD) - kimerik Gal4 DNKni bog'lash maydonini (DBD) ifodalovchi HEK293 hujayralarida baholangan REV-ERBga bog'liq repressor faolligini oshiradi.α or β va Gal4-ga javob beruvchi lusiferaza muxbiri (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 =560 nM).SR9011 to'liq uzunlikdagi REV-ERB yordamida kotransfeksiya tahlilida transkripsiyani kuchli va samarali tarzda bostiradi.α Bmal1 promouteri (SR9011 IC 50 =620 nM) tomonidan boshqariladigan lusiferaza muxbiri bilan birga.SR9011 REV-ERB da HepG2 hujayralarida BMAL1 mRNK ifodasini bostiradi.α/β SR9011 ER yoki HER2 holatidan qat'i nazar, ko'krak saratoni hujayralarining ko'payishini bostiradi.SR9011 ko'krak saratoni hujayralarining hujayra aylanishini M fazasidan oldin to'xtatib turadi.Siklin A (CCNA2) REV-ERB ning to'g'ridan-to'g'ri maqsadli geni sifatida aniqlangan, bu SR9011 tomonidan ushbu siklinning ifodalanishini bostirish hujayra siklini to'xtatishga vositachilik qilishi mumkinligini ko'rsatadi.SR9011 bilan davolash G 0 / G 1 fazasida hujayralar sonining ko'payishiga va S va G 2 / M fazalarida hujayralarning kamayishiga olib keladi, bu REV-ERB faollashishi G 1 dan S fazasiga o'tishning pasayishiga olib kelishi mumkinligini ko'rsatadi. /yoki S dan G 2 /M fazasigacha.

In vivo tadqiqot:

SR9011 oqilona plazma ta'sirini ko'rsatadi, shuning uchun REV-ERB sezgir genlarning ifodasi 6 kun davomida SR9011 ning turli dozalari bilan davolangan sichqonlar jigarida tekshiriladi. Plazminogen aktivator inhibitori 1-toifa geni (Serpine1) REV-ERB maqsadli genidir. va SR9011 ga javoban dozaga bog'liq ifodani bostirishni ko'rsatadi. Xolesterin 7a-gidroksilaza (Cyp7a1) va sterol javob elementini bog'lovchi protein (Srepf1) genlari ham REV-ERB ga javob berishlari ko'rsatilgan va dozaga bog'liq holda ortib borishi bilan bostiriladi. SR9011 miqdori.D:D sharoitida 12 kundan keyin sichqonlarga SR9011 yoki transport vositasining bir dozasi CT6 da (Rev-erbaning eng yuqori ifodasi) AOK qilinadi.Avtotransport vositalarining in'ektsiyalari sirkadiyalik harakatlarning buzilishiga olib kelmaydi.Biroq, SR9011 ning bir martalik dozasini qo'llash sub'ektning qorong'u fazasida tayanch-harakat faolligini yo'qotishiga olib keladi.Oddiy faollik keyingi sirkadiyalik tsiklni qaytaradi, bu dorilarni 24 soatdan kamroq vaqt ichida tozalashga mos keladi.Doimiy qorong'u sharoitda sichqonlarda g'ildirak yugurish harakatining SR9011 ga bog'liq kamayishi dozaga bog'liq va quvvat (ED 50 =56 mg / kg) REV-ERB sezgir genini SR9011 vositachiligida bostirish kuchiga o'xshaydi. , Srebf1, in vivo (ED 50 =67mg/kg).