SR9011ایک REV-ERB ہے۔α/βAgonists، جوہری ریسیپٹر خاندان کے ارکان، حیاتیاتی بافتوں کے تحول کو منظم کرنے کے لیے پائے گئے ہیں۔ہوانگ گوڈونگ نے پایا کہ SR9011 زیبرا فش آٹوفیجی جین کی تال کو منظم کرنے میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔
SR9011 فیملی پروٹینز میں سی ٹرمینل پر لیگنڈ بائنڈنگ ڈومین کی کمی ہوتی ہے، لیکن نیوکلیئر ریسیپٹر انحیبیٹر اور ہسٹون ڈیسیٹیلیز 3 کو بھرتی کرکے Rev erb پروٹین کے اظہار کو روک سکتا ہے۔فون ٹائن وغیرہ۔سب سے پہلے، کیمیکل بک نے رپورٹ کیا کہ SR9011 کا سوزش کے ساتھ تعلق ہے۔SR9011 Tr4 کے اظہار کو روک سکتا ہے، اس طرح سوزش کے سگنل کو کنٹرول کرتا ہے۔غیر ملکی اسکالرز نے پایا ہے کہ انسانی میکروفیجز میں، فارماسولوجیکل طریقوں سے SR9011 کے mRNA اظہار میں اضافہ براہ راست proinflammatory factor interleukin-6 کے mRNA اظہار میں کمی کا باعث بنتا ہے۔
وٹرو مطالعہ میں:
SR9011 خوراک پر منحصر REV-ERB پر منحصر ریپریسر سرگرمی کو بڑھاتا ہے جس کا اندازہ HEK293 خلیوں میں کیا جاتا ہے جو ایک chimeric Gal4 DNA بائنڈنگ ڈومین (DBD) - REV-ERB ligand بائنڈنگ ڈومین (LBD) کا اظہار کرتا ہے۔α or β اور ایک Gal4-ردعمل لوسیفریس رپورٹر (REV-ERBα IC 50 = 790 nM، REV-ERBβ IC 50 = 560 nM)۔SR9011 پوری لمبائی والے REV-ERB کا استعمال کرتے ہوئے کوٹرانسفیکشن پرکھ میں نقل کو مضبوط اور مؤثر طریقے سے دباتا ہے۔α Bmal1 پروموٹر (SR9011 IC 50 = 620 nM) کے ذریعہ چلنے والے ایک لوسیفریز رپورٹر کے ساتھ۔SR9011 REV-ERB میں HepG2 خلیوں میں BMAL1 mRNA کے اظہار کو دباتا ہے۔α/β - منحصر طریقہ SR9011 چھاتی کے کینسر کے سیل لائنوں کے پھیلاؤ کو روکتا ہے قطع نظر ان کی ER یا HER2 حیثیت۔SR9011 M مرحلے سے پہلے چھاتی کے کینسر کے خلیوں کے سیل سائیکل کو روکتا دکھائی دیتا ہے۔سائکلن اے (CCNA2) کی شناخت REV-ERB کے براہ راست ہدف والے جین کے طور پر کی گئی ہے جو تجویز کرتی ہے کہ SR9011 کے ذریعہ اس سائیکلن کے اظہار کو دبانا سیل سائیکل گرفتاری میں ثالثی کر سکتا ہے۔SR9011 کے ساتھ علاج کے نتیجے میں G 0/G 1 مرحلے میں خلیات میں اضافہ اور S اور G 2/M مرحلے میں خلیات میں کمی واقع ہوتی ہے جس سے پتہ چلتا ہے کہ REV-ERB کے فعال ہونے کے نتیجے میں G 1 سے S مرحلے میں منتقلی میں کمی واقع ہو سکتی ہے اور /یا S سے G 2/M مرحلہ۔
Vivo مطالعہ میں:
SR9011 مناسب پلازما کی نمائش کو ظاہر کرتا ہے، اس طرح REV-ERB ریسپانسیو جینز کے اظہار کی جانچ SR9011 کی مختلف خوراکوں کے ساتھ 6 دنوں کے لیے کیے گئے چوہوں کے جگر میں کی جاتی ہے۔ اور SR9011 کے جواب میں اظہار کی خوراک پر منحصر دباؤ دکھاتا ہے۔ کولیسٹرول 7α-hydroxylase (Cyp7a1) اور sterol ردعمل عنصر بائنڈنگ پروٹین (Srepf1) جینز کو بھی REV-ERB کے لیے جوابدہ دکھایا گیا ہے اور خوراک پر انحصار بڑھنے کے ساتھ دبایا جاتا ہے۔ SR9011 کی مقدار۔D:D حالات میں 12 دن کے بعد چوہوں کو SR9011 کی ایک خوراک یا گاڑی کو CT6 (Rev-erbα کا چوٹی اظہار) پر انجکشن لگایا جاتا ہے۔گاڑیوں کے انجیکشن سے سرکیڈین لوکوموٹر کی سرگرمی میں کوئی خلل نہیں پڑتا ہے۔تاہم، SR9011 کی ایک خوراک کی انتظامیہ کے نتیجے میں موضوع کے تاریک مرحلے کے دوران لوکوموٹر کی سرگرمی ختم ہوجاتی ہے۔عام سرگرمی اگلے سرکیڈین سائیکل کو لوٹاتی ہے، جو کہ 24 گھنٹے سے بھی کم وقت میں دوائیوں کی کلیئرنس کے مطابق ہوتی ہے۔مسلسل تاریکی کے حالات میں چوہوں میں وہیل چلانے کے رویے میں SR9011 پر منحصر کمی خوراک پر منحصر ہے اور یہ کہ طاقت (ED 50 = 56 mg/kg) REV-ERB ریسپانسیو جین کے SR9011 ثالثی دبانے کی طاقت سے ملتی جلتی ہے۔ , Srebf1 , vivo میں (ED 50 = 67mg/kg)۔
پوسٹ ٹائم: دسمبر-06-2022