SR9011є REV-ERBα/βВстановлено, що агоністи, члени родини ядерних рецепторів, регулюють метаболізм біологічних тканин.Хуан Гуодун виявив, що SR9011 відіграє важливу роль у регулюванні ритму гена аутофагії рибок даніо.
Білки сімейства SR9011 не мають лігандзв’язуючого домену на С-кінці, але можуть пригнічувати експресію білка Rev erb шляхом рекрутування інгібітору ядерного рецептора та гістондеацетилази 3. Гістондеацетилаза 3 є агоністом Rev erb і хімічним зондом невеликої молекули.Fontaine та ін.по-перше, Chemicalbook повідомив, що SR9011 має кореляцію із запаленням.SR9011 може інгібувати експресію Tr4, таким чином контролюючи запальний сигнал.Зарубіжні вчені виявили, що в макрофагах людини підвищення експресії мРНК SR9011 фармакологічними методами безпосередньо призводить до зниження експресії мРНК прозапального фактора інтерлейкіну-6.
Дослідження in vitro:
SR9011 залежно від дози збільшує REV-ERB-залежну репресорну активність, оцінену в клітинах HEK293, що експресують химерний Gal4 ДНК-зв’язуючий домен (DBD) – REV-ERB ліганд-зв’язуючий домен (LBD)α or β і Gal4-чутливий репортер люциферази (REV-ERBα IC 50 =790 нМ, REV-ERBβ IC 50 =560 нМ).SR9011 потужно та ефективно пригнічує транскрипцію в аналізі котрансфекції з використанням повнорозмірного REV-ERBα поряд з репортером люциферази, керованим промотором Bmal1 (SR9011 IC 50 =620 нМ).SR9011 пригнічує експресію мРНК BMAL1 у клітинах HepG2 у REV-ERBα/β -залежним способом SR9011 пригнічує проліферацію клітинних ліній раку молочної залози незалежно від їх статусу ER або HER2.Схоже, що SR9011 призупиняє клітинний цикл клітин раку молочної залози перед М-фазою.Циклін A (CCNA2) визначено як прямий цільовий ген REV-ERB, що свідчить про те, що пригнічення експресії цього цикліну за допомогою SR9011 може опосередковувати зупинку клітинного циклу.Лікування SR9011 призводить до збільшення кількості клітин у фазі G 0 /G 1 і зменшення кількості клітин у фазі S і G 2 /M, що свідчить про те, що активація REV-ERB може призводити до зниження переходу від G 1 до фази S і /або від S до G 2 /M фази.
Дослідження in vivo:
SR9011 демонструє достатню концентрацію в плазмі, тому експресію генів, що реагують на REV-ERB, досліджують у печінці мишей, які отримували різні дози SR9011 протягом 6 днів. Ген інгібітора активатора плазміногену типу 1 (Serpine1) є цільовим геном REV-ERB і демонструє дозозалежне пригнічення експресії у відповідь на SR9011. Було також показано, що гени 7α-гідроксилази холестерину (Cyp7a1) і білка, що зв’язує елемент відповіді на стерин (Srepf1), реагують на REV-ERB і залежно від дози пригнічуються зі збільшенням суми SR9011.Через 12 днів в умовах D:D мишам вводять одну дозу SR9011 або носія при CT6 (пікова експресія Rev-erbα).Ін’єкція транспортного засобу не викликає порушення циркадної рухової активності.Однак введення однієї дози SR9011 призводить до втрати рухової активності під час темної фази суб'єкта.Нормальна активність повертає наступний циркадний цикл відповідно до кліренсу препаратів менш ніж за 24 години.Залежне від SR9011 зниження поведінки бігу колесом у мишей в умовах постійної темряви є дозозалежним, а ефективність (ED 50 =56 мг/кг) подібна до ефективності опосередкованої SR9011 придушення чутливого гена REV-ERB , Srebf1, in vivo (ED 50 =67 мг/кг).
Час публікації: 06 грудня 2022 р