SR9011bir REV-ERB'dirα/βNükleer reseptör ailesinin üyeleri olan agonistlerin biyolojik dokuların metabolizmasını düzenlediği bulunmuştur.Huang Guodong, SR9011'in zebra balığı otofaji geninin ritmini düzenlemede önemli bir rol oynadığını buldu.
SR9011 familyası proteinleri, C terminalinde bir ligand bağlanma alanına sahip değildir, ancak nükleer reseptör inhibitörünü ve histon deasetilaz 3'ü görevlendirerek Rev erb proteininin ekspresyonunu inhibe edebilir. Histon deasetilaz 3, bir Rev erb agonisti ve küçük moleküllü bir kimyasal probtur.Fontaine ve ark.İlk olarak Chemicalbook, SR9011'in iltihaplanma ile bir ilişkisi olduğunu bildirdi.SR9011, Tr4'ün ekspresyonunu inhibe edebilir, böylece inflamatuar sinyali kontrol edebilir.Yabancı bilim adamları, insan makrofajlarında SR9011'in mRNA ifadesinin farmakolojik yöntemlerle arttırılmasının doğrudan proinflamatuar faktör interlökin-6'nın mRNA ifadesinin azalmasına yol açtığını bulmuşlardır.
İn vitro çalışma:
SR9011, kimerik bir Gal4 DNA Bağlama Alanı (DBD) - REV-ERB ligand bağlama alanı (LBD) ifade eden HEK293 hücrelerinde değerlendirilen REV-ERB'ye bağlı baskılayıcı aktivitesini doza bağlı olarak artırırα or β ve Gal4'e duyarlı bir lusiferaz raportörü (REV-ERB)α IC50 =790 nM, REV-ERBβ IC50 =560 nM).SR9011, tam uzunlukta REV-ERB kullanarak bir ortak transfeksiyon testinde transkripsiyonu güçlü ve etkili bir şekilde baskılarα Bmal1 promoteri tarafından tahrik edilen bir lusiferaz raportörü ile birlikte (SR9011 IC50 =620 nM).SR9011, bir REV-ERB'de HepG2 hücrelerinde BMAL1 mRNA'nın ekspresyonunu baskılarα/β bağımlı bir şekilde SR9011, ER veya HER2 durumlarına bakılmaksızın meme kanseri hücre hatlarının çoğalmasını baskılar.SR9011'in, M fazından önce meme kanseri hücrelerinin hücre döngüsünü duraklattığı görülüyor.Siklin A (CCNA2), REV-ERB'nin doğrudan hedef geni olarak tanımlanır; bu, bu siklinin ekspresyonunun SR9011 tarafından baskılanmasının, hücre döngüsünün durdurulmasına aracılık edebileceğini öne sürer.SR9011 ile tedavi, G0/G1 fazındaki hücrelerde artışa ve S ve G2/M fazındaki hücrelerde azalmaya yol açar; bu, REV-ERB aktivasyonunun, G1'den S fazına geçişin azalmasıyla sonuçlanabileceğini düşündürür ve /veya S'den G2/M fazına.
İn vivo çalışma:
SR9011 makul plazma maruziyeti gösterir, bu nedenle REV-ERB'ye yanıt veren genlerin ekspresyonu, 6 gün boyunca çeşitli dozlarda SR9011 ile tedavi edilen farelerin karaciğerinde incelenir. Plazminojen aktivatör inhibitörü tip 1 geni (Serpine1), bir REV-ERB hedef genidir ve SR9011'e yanıt olarak ekspresyonun doza bağlı baskılanmasını gösterir. Kolesterol 7a-hidroksilaz (Cyp7a1) ve sterol yanıt elemanı bağlayıcı protein (Srepf1) genlerinin de REV-ERB'ye duyarlı olduğu ve artan dozlarla doza bağlı olarak baskılandığı gösterilmiştir. SR9011 miktarları.D:D koşullarında 12 gün kaldıktan sonra farelere tek doz SR9011 veya CT6'da araç enjekte edilir (Rev-erba'nın en yüksek ekspresyonu).Araç enjeksiyonu sirkadiyen lokomotor aktivitesinde herhangi bir bozulmaya neden olmaz.Bununla birlikte, tek doz SR9011'in uygulanması, söz konusu karanlık faz sırasında lokomotor aktivitenin kaybına neden olur.Normal aktivite, ilaçların 24 saatten daha kısa sürede temizlenmesiyle tutarlı olarak bir sonraki sirkadiyen döngüye geri döner.Sabit karanlık koşulları altında farelerde tekerlek çalışma davranışındaki SR9011'e bağlı azalma doza bağlıdır ve etki (ED 50 =56 mg/kg), REV-ERB'ye yanıt veren bir genin SR9011 aracılı baskılanmasının gücüne benzerdir , Srebf1, in vivo (ED50 =67mg/kg).
Gönderim zamanı: Aralık-06-2022