SR9011ay isang REV-ERBα/βAng mga agonist, mga miyembro ng pamilya ng nuclear receptor, ay natagpuan na kinokontrol ang metabolismo ng mga biological na tisyu.Nalaman ni Huang Guodong na ang SR9011 ay may mahalagang papel sa pag-regulate ng ritmo ng zebrafish autophagy gene.
Ang mga protina ng pamilya ng SR9011 ay walang ligand binding domain sa C-terminal, ngunit maaaring hadlangan ang pagpapahayag ng Rev erb protein sa pamamagitan ng pagre-recruit ng nuclear receptor inhibitor at histone deacetylase 3. Ang histone deacetylase 3 ay isang Rev erb agonist at isang maliit na molecule chemical probe.Fon taine et al.una, iniulat ng Chemicalbook na ang SR9011 ay may kaugnayan sa pamamaga.Maaaring pigilan ng SR9011 ang pagpapahayag ng Tr4, kaya kinokontrol ang nagpapasiklab na signal.Natuklasan ng mga dayuhang iskolar na sa mga macrophage ng tao, ang pagtaas ng expression ng mRNA ng SR9011 sa pamamagitan ng mga pamamaraan ng pharmacological ay direktang humahantong sa pagbaba ng expression ng mRNA ng proinflammatory factor interleukin-6.
Pag-aaral sa vitro:
Ang SR9011 dose-dependently ay nagpapataas ng REV-ERB-dependent repressor activity na tinasa sa HEK293 cells na nagpapahayag ng chimeric Gal4 DNA Binding Domain (DBD) – REV-ERB ligand binding domain (LBD)α or β at isang Gal4-responsive luciferase reporter (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 =560 nM).Mabisa at mabisang pinipigilan ng SR9011 ang transkripsyon sa isang cotransfection assay gamit ang full-length na REV-ERBα kasama ang isang luciferase reporter na hinimok ng Bmal1 promoter (SR9011 IC 50 = 620 nM).Pinipigilan ng SR9011 ang pagpapahayag ng BMAL1 mRNA sa mga selulang HepG2 sa isang REV-ERBα/β -dependent na paraan Pinipigilan ng SR9011 ang paglaganap ng mga linya ng selula ng kanser sa suso anuman ang kanilang katayuan sa ER o HER2.Ang SR9011 ay lumilitaw na i-pause ang cell cycle ng mga selula ng kanser sa suso bago ang M phase.Ang Cyclin A (CCNA2) ay kinilala bilang isang direktang target na gene ng REV-ERB na nagmumungkahi na ang pagsugpo sa pagpapahayag ng cyclin na ito ng SR9011 ay maaaring mamagitan sa pag-aresto sa cell cycle.Ang paggamot na may SR9011 ay nagreresulta sa pagtaas ng mga cell sa G 0 / G 1 phase at pagbaba ng mga cell sa S at G 2 / M phase na nagmumungkahi na ang pag-activate ng REV-ERB ay maaaring magresulta sa nabawasan na paglipat mula sa G 1 hanggang S phase at /o mula sa S hanggang G 2 /M na yugto.
Pag-aaral sa vivo:
SR9011 ay nagpapakita ng makatwirang pagkakalantad sa plasma, kaya, ang pagpapahayag ng REV-ERB na tumutugon na mga gene ay sinusuri sa atay ng mga daga na ginagamot sa iba't ibang dosis ng SR9011 sa loob ng 6 na araw. Ang plasminogen activator inhibitor type 1 gene ( Serpine1 ) ay isang REV-ERB target na gene at nagpapakita ng pagsugpo sa pagpapahayag na umaasa sa dosis bilang tugon sa SR9011. Ang mga gene ng cholesterol na 7α-hydroxylase (Cyp7a1) at sterol response element na nagbubuklod ng protina (Srepf1) ay ipinakita rin na tumutugon sa REV-ERB at pinipigilan ang dosis na nakasalalay sa pagtaas mga halagang SR9011.Pagkatapos ng 12 araw sa mga kondisyon ng D:D, ang mga daga ay tinuturok ng isang dosis ng SR9011 o sasakyan sa CT6 (peak expression ng Rev-erbα).Ang pag-iniksyon ng sasakyan ay hindi nagiging sanhi ng pagkagambala sa aktibidad ng circadian locomotor.Gayunpaman, ang pangangasiwa ng isang dosis ng SR9011 ay nagreresulta sa pagkawala ng aktibidad ng lokomotor sa panahon ng madilim na yugto ng paksa.Ang normal na aktibidad ay nagbabalik sa susunod na circadian cycle, naaayon sa clearance ng mga gamot sa mas mababa sa 24 na oras.Ang SR9011 na umaasa sa pagbaba sa pag-uugali ng pagtakbo ng gulong sa mga daga sa ilalim ng patuloy na kadiliman ay nakasalalay sa dosis at ang potency (ED 50 = 56 mg/kg) ay katulad ng potency ng SR9011-mediated suppression ng isang REV-ERB na tumutugon na gene , Srebf1 , sa vivo (ED 50 =67mg/kg).
Oras ng post: Dis-06-2022