SR9011REV-ERBα/βAgonistler, ýadro reseptorlary maşgalasynyň agzalary, biologiki dokumalaryň alyş-çalşyny kadalaşdyrýan tapyldy.Huang Guodong, SR9011-iň zebrafiş awtofagy geniniň ritmini kadalaşdyrmakda möhüm rol oýnaýandygyny anyklady.
SR9011 maşgala beloklarynda C terminalynda birleşdiriji domen ýok, ýöne ýadro reseptorlary inhibitory we giston deasetilaza 3. Giston deasetilaz 3 Rev erb agonisti we kiçi molekula himiki gözlegidir.Fon taine we ş.m.ilki bilen, Chemicalbook SR9011-iň çişme bilen arabaglanyşygynyň bardygyny habar berdi.SR9011 Tr4-iň aňlatmasyny saklap biler, şeýlelik bilen çişme signalyna gözegçilik edip biler.Daşary ýurtly alymlar adam makrofaglarynda SR9011-iň farmakologiki usullar bilen mRNA aňladylyşynyň ýokarlanmagy, proleflammatiki faktor interleukin-6-nyň mRNA aňladylyşynyň peselmegine gönüden-göni sebäp bolýandygyny anykladylar.
In vitro okuw:
SR9011 dozasyna baglylykda, HEK293 öýjüklerinde bahalandyrylan REV-ERB bagly repressor işjeňligini ýokarlandyrýar, himiki Gal4 DNK baglaýjy domeni (DBD) - REV-ERB baglanyşyk domeni (LBD)α or β we Gal4-e jogap berýän lusiferaza habarçysy (REV-ERBα IC 50 = 790 nM, REV-ERBβ IC 50 = 560 nM).SR9011 doly uzynlykdaky REV-ERB ulanyp, kotransfeksiýa analizinde transkripsiýany güýçli we täsirli basýar.α Bmal1 promouteriniň (SR9011 IC 50 = 620 nM) sürýän lýusiferaza habarçysy bilen bilelikde.SR9011, REV-ERB-de HepG2 öýjüklerindeBMAL1 mRNA-nyň aňlatmasyny basýarα/β garaşly usul SR9011, ER ýa-da HER2 ýagdaýyna garamazdan döş mäziniň öýjük çyzyklarynyň köpelmegini basyp ýatyrýar.SR9011 döş mäziniň öýjükleriniň M fazasyndan öň öýjük siklini duruzana meňzeýär.Siklin A (CCNA2), REV-ERB-iň göni maksatly geni hökmünde kesgitlenýär, bu sikliniň SR9011 tarapyndan görkezilmeginiň basylmagy öýjük sikliniň tussag edilmegine araçylyk edip biler.SR9011 bilen bejermek, G 0 / G 1 fazasyndaky öýjükleriň köpelmegine we S we G 2 / M fazasyndaky öýjükleriň azalmagyna getirýär, REV-ERB işjeňleşmeginiň G 1-den S fazasyna geçişiniň peselmegine sebäp bolup biljekdigini görkezýär we / ýa-da S-den G 2 / M faza çenli.
Vivo okuwynda:
SR9011 plazma täsirini görkezýär, şeýlelik bilen, REV-ERB duýgur genleriň aňlatmasy SR9011 dürli dozalary bilen bejerilen syçanlaryň bagyrynda 6 günüň dowamynda barlanýar. Plazminogen aktiwator inhibitory 1 görnüşli gen (Serpine1) REV-ERB maksatly gen we SR9011-e jogap hökmünde doza bagly aňlatmany görkezýär. Holesterin 7α-gidroksilaza (Cyp7a1) we belok (Srepf1) genleri baglanyşdyrýan sterol jogap elementi hem REV-ERB-e jogap berýändigi we dozanyň garaşly ýokarlanmagy bilen basylýar. mukdary SR9011.D: D şertlerinde 12 günden soň syçanlara bir dozada SR9011 ýa-da CT6-da ulag (Rev-erbα-iň iň ýokary aňlatmasy) sanjym edilýär.Ulag sanjymy, sirkad lokomotiwiniň işjeňliginde hiç hili päsgelçilik döretmeýär.Şeýle-de bolsa, SR9011-iň ýekeje dozasyny kabul etmek, garaňky döwürde lokomotiw işjeňliginiň ýitmegine getirýär.Adaty işjeňlik, 24 sagatdan az wagtyň içinde neşe serişdeleriniň arassalanylyşyna laýyk gelýän indiki sirkad siklini gaýtaryp berýär.Syçanlarda hemişelik garaňkylyk şertlerinde tigir işleýşiniň SR9011 garaşly peselmegi doza baglydyr we kuwwatlylygy (ED 50 = 56 mg / kg), REV-ERB täsirli geniň SR9011 araçylyk basyşynyň güýjüne meňzeýär. , Srebf1, in vivo (ED 50 = 67mg / kg).
Iş wagty: Dekabr-06-2022