SR9011REV-ERB мебошадα/βАгонистҳо, аъзоёни оилаи ретсепторҳои ядроӣ, муайян карда шуданд, ки мубодилаи моддаҳои бофтаҳои биологиро танзим мекунанд.Хуан Гуодонг муайян кард, ки SR9011 дар танзими ритми гени аутофагияи зебравӣ нақши муҳим дорад.
Протеинҳои оилаи SR9011 дар терминали C домени ҳатмии лиганд надоранд, аммо метавонанд ифодаи сафедаи Rev erb-ро тавассути ҷалби ингибитори ретсепторҳои ҳастаӣ ва гистон деацетилаза 3 боздорад. Гистон деацетилаза 3 агонисти Rev erb ва як зодиқи кимиёвии молекулаи хурд аст.Фон тайн ва дигарон.аввалан, Chemicalbook гузориш дод, ки SR9011 бо илтиҳоб робита дорад.SR9011 метавонад ифодаи Tr4-ро боздорад ва ба ин васила сигнали илтиҳобиро назорат кунад.Олимони хоричй муайян кардаанд, ки дар макрофагхои инсон зиёд кардани ифодаи мРНК-и SR9011 бо усулхои фармакологи бевосита боиси камшавии экспрессияи мРНК-и омили пешгирикунандаи интерлейкин-6 мегардад.
Таҳқиқоти in vitro:
SR9011 вобаста ба воя фаъолияти репрессории вобаста ба REV-ERB-ро зиёд мекунад, ки дар ҳуҷайраҳои HEK293 баҳо дода шудааст, ки домени химерии Gal4 Binding DNA (DBD) - REV-ERB ligand domen (LBD) -ро ифода мекунанд.α or β ва як хабарнигори люсиферазаи Gal4 (REV-ERBα IC 50 =790 нМ, REV-ERBβ IC 50 = 560 нМ).SR9011 транскрипсияро дар таҳлили котрансфексия бо истифода аз REV-ERB-и пурраи дарозмӯҳлат ба таври қавӣ ва муассир пахш мекунадα дар якҷоягӣ бо як хабарнигори люцифераза, ки аз ҷониби промоутери Bmal1 (SR9011 IC 50 = 620 nM) идора карда мешавад.SR9011 ифодаи BMAL1 mRNA-ро дар ҳуҷайраҳои HepG2 дар REV-ERB пахш мекунадα/β Тарзи вобаста ба SR9011 паҳншавии хати ҳуҷайраҳои саратони синаро новобаста аз мақоми ER ё HER2 рафъ мекунад.Чунин ба назар мерасад, ки SR9011 давраи ҳуҷайраҳои ҳуҷайраҳои саратони синаро пеш аз марҳилаи M таваққуф мекунад.Циклин А (CCNA2) ҳамчун гени ҳадафи мустақими REV-ERB муайян карда шудааст, ки нишон медиҳад, ки фурў нишондани ин сиклин аз ҷониби SR9011 метавонад ба боздошти давраи ҳуҷайра миёнаравӣ кунад.Табобат бо SR9011 боиси афзоиши ҳуҷайраҳо дар марҳилаи G 0 /G 1 ва кам шудани ҳуҷайраҳо дар марҳилаи S ва G 2 / M мегардад, ки фаъолсозии REV-ERB метавонад боиси кам шудани гузариш аз G 1 ба марҳилаи S ва /ё аз S то G 2 /M марҳила.
Таҳқиқоти in vivo:
SR9011 Гӯшдории оқилонаи плазмаро нишон медиҳад, ҳамин тавр, ифодаи генҳои вокуниши REV-ERB дар ҷигари мушҳо, ки бо вояи гуногуни SR9011 барои 6 рӯз табобат карда шудааст, тафтиш карда мешавад. Генҳои ингибитори фаъолкунандаи плазминоген навъи 1 (Serpine1) як гени ҳадафи REV-ERB мебошад. ва фурў нишондани ифодаи аз вояи вобаста ба вокуниш ба SR9011 нишон медиҳад. Дар холестирин 7α-гидроксилаза (Cyp7a1) ва генҳои сафедаи ҳатмии стеролӣ (Srepf1) низ нишон дода шудааст, ки ба REV-ERB вокуниш нишон медиҳанд ва бо афзоиши воя вобаста ба воя пахш мешаванд. маблағи SR9011.Пас аз 12 рӯз дар шароити D:D ба мушҳо як вояи SR9011 ё воситаи нақлиёт дар CT6 ворид карда мешаванд (ифодаи қуллаи Rev-erba).Тазриқи мошин боиси халалдор шудани фаъолияти локомотивҳои сиркадӣ мегардад.Аммо, маъмурияти як вояи SR9011 боиси гум шудани фаъолияти локомотив дар марҳилаи торикии мавзӯъ мегардад.Фаъолияти муқаррарӣ давраи навбатии сиркадианиро бармегардонад, ки бо тозакунии доруҳо дар давоми камтар аз 24 соат мувофиқат мекунад.Пастшавии рафтори давидан аз чарх дар мушҳо дар шароити торикии доимӣ аз SR9011 аз воя вобаста аст ва потенсиал (ED 50 =56 мг/кг) ба потенсиали SR9011 бо миёнаравии генҳои вокуниши REV-ERB шабеҳ аст. , Srebf1, in vivo (ED 50 =67mg/kg).
Вақти фиристодан: 06 декабри 2022