SR9011ni REV-ERBα/βWaagonisti, washiriki wa familia ya vipokezi vya nyuklia, wamepatikana kudhibiti kimetaboliki ya tishu za kibiolojia.Huang Guodong aligundua kuwa SR9011 ina jukumu muhimu katika kudhibiti mdundo wa jeni la pundamilia autophagy.
Protini za familia za SR9011 hazina kikoa cha kuunganisha ligand kwenye C-terminal, lakini zinaweza kuzuia usemi wa protini ya Rev erb kwa kuajiri kizuia vipokezi vya nyuklia na histone deasetylase 3. Histone deasetylase 3 ni Rev erb agonist na molekuli ndogo ya uchunguzi wa kemikali.Fon taine et al.kwanza, Chemicalbook iliripoti kwamba SR9011 ina uhusiano na kuvimba.SR9011 inaweza kuzuia usemi wa Tr4, hivyo kudhibiti ishara ya uchochezi.Wataalamu wa kigeni wamegundua kuwa katika macrophages ya binadamu, kuongeza usemi wa mRNA wa SR9011 kwa mbinu za kifamasia husababisha moja kwa moja kupungua kwa usemi wa mRNA wa sababu ya uchochezi ya interleukin-6.
Utafiti wa vitro:
SR9011 kutegemea kipimo huongeza shughuli ya ukandamizaji tegemezi wa REV-ERB iliyotathminiwa katika seli za HEK293 zinazoonyesha Kikoa cha Kuunganisha DNA cha Gal4 (DBD) - REV-ERB kikoa kinachounganisha ligand (LBD)α or β na ripota wa luciferase anayejibu Gal4 (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 =560 nM).SR9011 inakandamiza kwa uthabiti na kwa ufanisi unukuzi katika jaribio la uhamishaji maambukizi kwa kutumia urefu kamili wa REV-ERBα pamoja na ripota wa luciferase inayoendeshwa na mkuzaji wa Bmal1 (SR9011 IC 50 =620 nM).SR9011 inakandamiza usemi waBMAL1 mRNA katika seli za HepG2 katika REV-ERBα/β -njia tegemezi SR9011 inakandamiza kuenea kwa mistari ya seli za saratani ya matiti bila kujali hali yao ya ER au HER2.SR9011 inaonekana kusitisha mzunguko wa seli za saratani ya matiti kabla ya awamu ya M.Cyclin A ( CCNA2 ) imetambuliwa kama jeni inayolengwa moja kwa moja ya REV-ERB ikipendekeza kuwa ukandamizaji wa usemi wa saiklini hii na SR9011 unaweza kupatanisha kukamatwa kwa mzunguko wa seli.Matibabu na SR9011 husababisha kuongezeka kwa seli katika awamu ya G 0/G 1 na kupungua kwa seli katika awamu ya S na G 2/M na hivyo kupendekeza kuwa uanzishaji wa REV-ERB unaweza kusababisha kupungua kwa mpito kutoka awamu ya G 1 hadi S na / au kutoka S hadi G 2 /M awamu.
Utafiti wa vivo:
SR9011 huonyesha mfiduo unaofaa wa plasma, kwa hivyo, usemi wa jeni zinazojibu za REV-ERB huchunguzwa kwenye ini ya panya zilizotibiwa na dozi mbalimbali za SR9011 kwa siku 6. Jeni la 1 la kizuia activator cha plasminogen ( Serpine1) ni jeni inayolengwa ya REV-ERB. na huonyesha ukandamizaji wa kujieleza unaotegemea kipimo katika kukabiliana na SR9011. Kolesteroli 7α-hydroxylase ( Cyp7a1) na jeni zinazofunga protini za sterol ( Srepf1 ) pia zimeonyeshwa kuitikia REV-ERB na hukandamizwa kwa kutegemea dozi na kuongezeka. kiasi cha SR9011.Baada ya siku 12 katika hali ya D:D panya hudungwa kwa dozi moja ya SR9011 au gari katika CT6 (mwonekano wa kilele wa Rev-erbα ).Sindano ya gari haileti usumbufu katika shughuli ya locomotor ya circadian.Hata hivyo, matumizi ya dozi moja ya SR9011 husababisha kupoteza kwa shughuli za locomotor wakati wa awamu ya giza ya somo.Shughuli ya kawaida hurejesha mzunguko unaofuata wa mzunguko, sambamba na kuondolewa kwa dawa chini ya 24h.Kupungua kwa SR9011-tegemezi kwa tabia ya kukimbia kwa gurudumu katika panya chini ya hali ya giza isiyobadilika kunategemea kipimo na kwamba nguvu (ED 50 =56 mg/kg) ni sawa na nguvu ya upatanishi wa SR9011 wa jeni inayojibu ya REV-ERB. , Srebf1 , in vivo (ED 50 =67mg/kg).
Muda wa kutuma: Dec-06-2022