SR9011är en REV-ERBα/βAgonister, medlemmar av kärnreceptorfamiljen, har visat sig reglera metabolismen av biologiska vävnader.Huang Guodong fann att SR9011 spelar en viktig roll för att reglera rytmen hos zebrafiskgenen för autofagi.
SR9011-familjens proteiner saknar en ligandbindande domän vid C-terminalen, men kan hämma uttrycket av Reverb-protein genom att rekrytera nukleär receptorhämmare och histondeacetylas 3. Histondeacetylas 3 är en Reverb-agonist och en liten molekylär kemisk sond.Fon taine et al.För det första rapporterade Chemicalbook att SR9011 har en korrelation med inflammation.SR9011 kan hämma uttrycket av Tr4 och därmed kontrollera den inflammatoriska signalen.Utländska forskare har funnit att i humana makrofager leder ökning av mRNA-uttrycket av SR9011 med farmakologiska metoder direkt till minskningen av mRNA-uttrycket av proinflammatorisk faktor interleukin-6.
In vitro-studie:
SR9011 ökar dosberoende den REV-ERB-beroende repressoraktiviteten bedömd i HEK293-celler som uttrycker en chimär Gal4 DNA-bindande domän (DBD) – REV-ERB ligandbindande domän (LBD)α or β och en Gal4-responsiv luciferasreporter (REV-ERBα IC50 = 790 nM, REV-ERBβ IC50 = 560 nM).SR9011 undertrycker kraftfullt och effektivt transkription i en samtransfektionsanalys med fullängds REV-ERBα tillsammans med en luciferasreporter som drivs av Bmal1-promotorn (SR9011 IC50 = 620 nM).SR9011 undertrycker uttrycket av BMAL1-mRNA i HepG2-celler i en REV-ERBα/β -beroende sätt SR9011 undertrycker proliferation av bröstcancercellinjerna oavsett deras ER- eller HER2-status.SR9011 verkar pausa cellcykeln hos bröstcancercellerna före M-fasen.Cyklin A (CCNA2) identifieras som en direkt målgen för REV-ERB, vilket tyder på att undertryckande av uttrycket av detta cyklin av SR9011 kan förmedla cellcykelstoppet.Behandling med SR9011 resulterar i en ökning av celler i G 0 /G 1-fasen och en minskning av celler i S- och G 2 /M-fasen, vilket tyder på att aktivering av REV-ERB kan resultera i minskad övergång från G 1- till S-fasen och /eller från S till G2/M-fas.
In vivo studie:
SR9011 uppvisar rimlig plasmaexponering, sålunda undersöks uttrycket av REV-ERB-responsiva gener i levern hos möss som behandlats med olika doser av SR9011 under 6 dagar. Plasminogenaktivatorinhibitor typ 1-genen (Serpine1) är en REV-ERB-målgen och visar dosberoende suppression av uttryck som svar på SR9011. Kolesterol 7α-hydroxylas (Cyp7a1) och sterol respons element bindande protein (Srepf1) gener har också visat sig vara känsliga för REV-ERB och är dosberoende undertryckta med ökande belopp på SR9011.Efter 12 dagar i D:D-förhållanden injiceras möss med en enda dos av SR9011 eller vehikel vid CT6 (topputtryck av Rev-erba).Fordonsinjektion orsakar inga störningar i den dygnsrytmiska rörelseaktiviteten.Emellertid resulterar administrering av en enstaka dos av SR9011 i förlust av rörelseaktivitet under den mörka fasen.Normal aktivitet återgår till nästa dygnscykel, i överensstämmelse med eliminering av läkemedlen på mindre än 24 timmar.Den SR9011-beroende minskningen av hjulkörningsbeteende hos mössen under konstanta mörkerförhållanden är dosberoende och att styrkan (ED50 = 56 mg/kg) liknar styrkan av SR9011-medierad undertryckning av en REV-ERB-responsiv gen Srebfl, in vivo (ED50 = 67 mg/kg).
Posttid: Dec-06-2022