SR9011nyaeta REV-ERBα/βAgonists, anggota kulawarga reséptor nuklir, geus kapanggih ngatur métabolisme jaringan biologis.Huang Guodong manggihan yén SR9011 muterkeun hiji peran penting dina ngatur wirahma gén autophagy zebrafish.
Protéin kulawarga SR9011 kakurangan domain beungkeutan ligan di C-terminal, tapi bisa ngahambat éksprési protéin Rev erb ku recruiting inhibitor reséptor nuklir jeung histone deacetylase 3. Histone deacetylase 3 mangrupakeun Rev erb agonist sarta molekul leutik usik kimiawi.Fon taine et al.firstly, Chemicalbook dilaporkeun yén SR9011 boga korelasi jeung peradangan.SR9011 bisa ngahambat ekspresi Tr4, sahingga ngadalikeun sinyal radang.Sarjana asing mendakan yén dina makrofag manusa, ningkatkeun ekspresi mRNA SR9011 ku metode farmakologis langsung nyababkeun panurunan ekspresi mRNA faktor proinflamasi interleukin-6.
Ulikan in vitro:
SR9011 dosis-gumantung ngaronjatkeun aktivitas repressor gumantung REV-ERB ditaksir dina sél HEK293 nganyatakeun hiji chimeric Gal4 DNA Binding Domain (DBD) - REV-ERB ligan mengikat domain (LBD)α or β sareng wartawan luciferase responsif Gal4 (REV-ERBα IC 50 = 790 nM, REV-ERBβ IC 50 = 560 nM).SR9011 potently sareng efficaciously suppresses transkripsi dina cotransfection assay ngagunakeun full-length REV-ERBα bareng jeung reporter luciferase disetir ku promoter Bmal1 (SR9011 IC 50 = 620 nM).SR9011 suppresses ekspresi BMAL1 mRNA dina sél HepG2 dina REV-ERBα/β cara gumantung SR9011 suppresses proliferasi garis sél kanker payudara paduli status ER atanapi HER2 maranéhanana.SR9011 sigana ngareureuhkeun siklus sél sél kanker payudara sateuacan fase M.Cyclin A (CCNA2) diidentifikasi minangka gén target langsung tina REV-ERB nunjukkeun yén suprési éksprési cyclin ieu ku SR9011 tiasa nyapih panangkepan siklus sél.Perlakuan sareng SR9011 nyababkeun kanaékan sél dina fase G 0 / G 1 sareng panurunan sél dina fase S sareng G 2 / M nunjukkeun yén aktivasina REV-ERB tiasa nyababkeun panurunan transisi tina fase G 1 ka S sareng / atawa ti S ka G 2 / fase M.
Studi in vivo:
SR9011 mintonkeun paparan plasma lumrah, sahingga, éksprési gén responsif REV-ERB ieu nalungtik dina ati beurit diperlakukeun kalayan sagala rupa dosis SR9011 pikeun 6-days.The plasminogen aktivator inhibitor tipe gén 1 (Serpine1) mangrupakeun gén target REV-ERB. sarta mintonkeun suprési ekspresi gumantung dosis dina respon kana SR9011. Koléstérol 7α-hydroxylase (Cyp7a1) jeung gén réspon stérol protéin mengikat unsur (Srepf1) ogé geus ditémbongkeun responsif kana REV-ERB sarta dosis-dependently diteken jeung ngaronjatna. jumlahna SR9011.Saatos 12 dinten dina kaayaan D: D mencit disuntik ku dosis tunggal SR9011 atanapi kendaraan di CT6 (ekspresi puncak Rev-erbα).Suntik kandaraan teu ngabalukarkeun gangguan dina aktivitas lokomotor sirkadian.Sanajan kitu, administrasi dosis tunggal SR9011 ngakibatkeun leungitna aktivitas lokomotor salila fase poék subjek.Aktivitas normal ngabalikeun siklus sirkadian salajengna, konsisten sareng bersihan obat dina waktos kirang ti 24 jam.Penurunan SR9011-gumantung dina paripolah ngajalankeun roda dina mencit dina kaayaan gelap konstan gumantung kana dosis sareng yén potency (ED 50 = 56 mg / kg) sami sareng potency suprési dimédiasi SR9011 tina gén responsif REV-ERB. , Srebf1, dina vivo (ED 50 = 67mg/kg).
waktos pos: Dec-06-2022