СР9011 ЦАС 1379686-29-9 ИСТРАЖИВАЊЕ

СР9011је РЕВ-ЕРБα/βУтврђено је да агонисти, чланови породице нуклеарних рецептора, регулишу метаболизам биолошких ткива.Хуанг Гуодонг је открио да СР9011 игра важну улогу у регулисању ритма гена за аутофагију зебрице.

Протеини из породице СР9011 немају домен за везивање лиганда на Ц-терминалу, али могу да инхибирају експресију Рев ерб протеина регрутовањем инхибитора нуклеарног рецептора и хистон деацетилазе 3. Хистон деацетилаза 3 је Рев ерб агонист и хемијска сонда са малим молекулима.Фон таине ет ал.прво, Цхемицалбоок је известио да СР9011 има корелацију са упалом.СР9011 може инхибирати експресију Тр4, чиме контролише инфламаторни сигнал.Страни научници су открили да код људских макрофага повећање експресије мРНК СР9011 фармаколошким методама директно доводи до смањења експресије мРНК проинфламаторног фактора интерлеукина-6.

Ин витро студија:

СР9011 у зависности од дозе повећава репресорску активност зависну од РЕВ-ЕРБ процењену у ћелијама ХЕК293 које експримирају химерни Гал4 ДНК везујући домен (ДБД) – РЕВ-ЕРБ домен везивања лиганда (ЛБД)α or β и репортер луциферазе који реагује на Гал4 (РЕВ-ЕРБα ИЦ 50 =790 нМ, РЕВ-ЕРБβ ИЦ50 = 560 нМ).СР9011 снажно и ефикасно потискује транскрипцију у тесту котрансфекције користећи РЕВ-ЕРБ пуне дужинеα заједно са репортером луциферазе који покреће Бмал1 промотер (СР9011 ИЦ50 =620 нМ).СР9011 потискује експресију БМАЛ1 мРНА у ХепГ2 ћелијама у РЕВ-ЕРБα/β -зависан начин СР9011 потискује пролиферацију ћелијских линија рака дојке без обзира на њихов ЕР или ХЕР2 статус.Чини се да СР9011 паузира ћелијски циклус ћелија рака дојке пре М фазе.Циклин А (ЦЦНА2) је идентификован као директни циљни ген РЕВ-ЕРБ што сугерише да супресија експресије овог циклина од стране СР9011 може посредовати у заустављању ћелијског циклуса.Третман са СР9011 резултира повећањем ћелија у Г 0 /Г 1 фази и смањењем ћелија у С и Г 2 /М фази што сугерише да активација РЕВ-ЕРБ може довести до смањеног прелаза из Г 1 у С фазу и /или од С до Г 2 /М фазе.

Ин виво студија:

СР9011 показује разумну изложеност плазми, тако да се експресија гена који реагују на РЕВ-ЕРБ испитује у јетри мишева третираних различитим дозама СР9011 током 6 дана. Ген инхибитора активатора плазминогена типа 1 ( Серпине1 ) је РЕВ-ЕРБ циљни ген и показује дозно зависну супресију експресије као одговор на СР9011. Гени холестерола 7α-хидроксилазе (Цип7а1) и стеролног елемента који везују протеин (Срепф1) такође су показали да реагују на РЕВ-ЕРБ и да су дозно-зависно потиснути са повећањем износи СР9011.После 12 дана у условима Д:Д, мишевима се убризгава једна доза СР9011 или вехикулума на ЦТ6 (вршна експресија Рев-ербα).Убризгавање возила не изазива поремећаје у циркадијалној локомоторној активности.Међутим, примена једне дозе СР9011 доводи до губитка локомоторне активности током мрачне фазе субјекта.Нормална активност враћа следећи циркадијални циклус, у складу са клиренсом лекова за мање од 24 сата.СР9011-зависно смањење понашања при кретању точкова код мишева у условима константне таме зависи од дозе и да је снага (ЕД 50 =56 мг/кг) слична снази СР9011 посредоване супресије гена који реагује на РЕВ-ЕРБ , Сребф1, ин виво (ЕД 50 =67 мг/кг).