SR9011 CAS 1379686-29-9 RAZISKAVA

SR9011je REV-ERBα/βUgotovljeno je bilo, da agonisti, člani družine jedrnih receptorjev, uravnavajo presnovo bioloških tkiv.Huang Guodong je ugotovil, da ima SR9011 pomembno vlogo pri uravnavanju ritma gena za avtofagijo cebrice.

Proteini družine SR9011 nimajo domene za vezavo liganda na C-terminalu, lahko pa zavirajo ekspresijo proteina Rev erb z rekrutiranjem inhibitorja jedrskega receptorja in histonske deacetilaze 3. Histon deacetilaze 3 je agonist Rev erb in kemična sonda majhne molekule.Fon taine et al.prvič, Chemicalbook je poročal, da je SR9011 povezan z vnetjem.SR9011 lahko zavira izražanje Tr4 in tako nadzoruje vnetni signal.Tuji znanstveniki so ugotovili, da v človeških makrofagih povečanje izražanja mRNA SR9011 s farmakološkimi metodami neposredno vodi do zmanjšanja izražanja mRNA proinflamatornega faktorja interlevkina-6.

Študija in vitro:

SR9011 odvisno od odmerka poveča aktivnost represorja, odvisno od REV-ERB, ocenjeno v celicah HEK293, ki izražajo himerno Gal4 DNA vezno domeno (DBD) – REV-ERB vezavno domeno liganda (LBD)α or β in reporter luciferaze, ki se odziva na Gal4 (REV-ERBα IC50 =790 nM, REV-ERBβ IC50 =560 nM).SR9011 močno in učinkovito zavira transkripcijo v testu kotransfekcije z uporabo REV-ERB celotne dolžineα skupaj z luciferaznim reporterjem, ki ga poganja promotor Bmal1 (SR9011 IC50 =620 nM).SR9011 zavira ekspresijo mRNA BMAL1 v celicah HepG2 v REV-ERBα/β -odvisen način SR9011 zavira proliferacijo celičnih linij raka dojke ne glede na njihov status ER ali HER2.Zdi se, da SR9011 zaustavi celični cikel celic raka dojke pred M fazo.Ciklin A (CCNA2) je identificiran kot neposredni ciljni gen REV-ERB, kar nakazuje, da lahko supresija izražanja tega ciklina s SR9011 posreduje pri zaustavitvi celičnega cikla.Zdravljenje s SR9011 povzroči povečanje števila celic v fazi G 0 /G 1 in zmanjšanje števila celic v fazi S in G 2 /M, kar nakazuje, da lahko aktivacija REV-ERB povzroči zmanjšan prehod iz faze G 1 v fazo S in /ali iz S v G 2 /M fazo.

Študija in vivo:

SR9011 kaže razumno izpostavljenost v plazmi, zato izražanje genov, odzivnih na REV-ERB, pregledamo v jetrih miši, zdravljenih z različnimi odmerki SR9011 6 dni. Gen za zaviralec aktivatorja plazminogena tipa 1 (Serpine1) je ciljni gen REV-ERB in kaže od odmerka odvisno zaviranje izražanja kot odziv na SR9011. Geni za holesterol 7α-hidroksilazo ( Cyp7a1 ) in sterol odgovorni element vezave proteina ( Srpf1 ) so prav tako pokazali, da se odzivajo na REV-ERB in so odvisno od odmerka potlačeni z naraščajočim količine SR9011.Po 12 dneh v pogojih D:D mišim injiciramo en odmerek SR9011 ali nosilca pri CT6 (najvišja ekspresija Rev-erbα).Vbrizgavanje nosilca ne povzroči motenj v cirkadiani lokomotorni aktivnosti.Vendar dajanje enkratnega odmerka SR9011 povzroči izgubo lokomotorne aktivnosti med predmetno temno fazo.Normalna aktivnost vrne naslednji cirkadiani cikel, skladno z očistkom zdravil v manj kot 24 urah.Od SR9011 odvisno zmanjšanje obnašanja koles pri miših v pogojih stalne teme je odvisno od odmerka in da je moč (ED 50 =56 mg/kg) podobna moči SR9011 posredovane supresije odzivnega gena REV-ERB , Srebf1, in vivo (ED50 =67 mg/kg).