SR9011je REV-ERBα/βZistilo sa, že agonisty, členovia rodiny jadrových receptorov, regulujú metabolizmus biologických tkanív.Huang Guodong zistil, že SR9011 hrá dôležitú úlohu pri regulácii rytmu autofágového génu zebrafish.
Proteínom rodiny SR9011 chýba doména viažuca ligand na C-konci, ale môžu inhibovať expresiu proteínu Rev erb náborom inhibítora jadrového receptora a históndeacetylázy 3. Históndeacetyláza 3 je agonista Rev erb a chemická sonda s malou molekulou.Fon taine a kol.po prvé, Chemicalbook oznámil, že SR9011 má koreláciu so zápalom.SR9011 môže inhibovať expresiu Tr4, a tak kontrolovať zápalový signál.Zahraniční vedci zistili, že v ľudských makrofágoch zvýšenie expresie mRNA SR9011 farmakologickými metódami priamo vedie k zníženiu expresie mRNA prozápalového faktora interleukínu-6.
In vitro štúdia:
SR9011 v závislosti od dávky zvyšuje aktivitu represora závislú od REV-ERB hodnoteného v bunkách HEK293 exprimujúcich chimérickú Gal4 DNA väzbovú doménu (DBD) – REV-ERB ligand viažucu doménu (LBD)α or β a Gal4-responzívny luciferázový reportér (REV-ERBα IC50 = 790 nM, REV-ERBβ IC50 = 560 nM).SR9011 silne a účinne potláča transkripciu v kotransfekčnom teste s použitím REV-ERB plnej dĺžkyα spolu s luciferázovým reportérom riadeným Bmal1 promótorom (SR9011 IC50 = 620 nM).SR9011 potláča expresiu mRNA BMAL1 v bunkách HepG2 v REV-ERBα/β SR9011 potláča proliferáciu bunkových línií rakoviny prsníka bez ohľadu na ich stav ER alebo HER2.Zdá sa, že SR9011 pozastavuje bunkový cyklus buniek rakoviny prsníka pred M fázou.Cyklín A (CCNA2) je identifikovaný ako priamy cieľový gén REV-ERB, čo naznačuje, že potlačenie expresie tohto cyklínu pomocou SR9011 môže sprostredkovať zastavenie bunkového cyklu.Ošetrenie SR9011 má za následok zvýšenie počtu buniek vo fáze G0/G1 a zníženie počtu buniek vo fáze S a G2/M, čo naznačuje, že aktivácia REV-ERB môže viesť k zníženiu prechodu z fázy G1 do fázy S a /alebo z fázy S do G2/M.
Štúdia in vivo:
SR9011 vykazuje primeranú plazmatickú expozíciu, takže expresia génov reagujúcich na REV-ERB sa skúma v pečeni myší liečených rôznymi dávkami SR9011 počas 6 dní. Gén inhibítora aktivátora plazminogénu typu 1 (Serpine1) je cieľový gén REV-ERB a vykazuje na dávke závislú supresiu expresie v reakcii na SR9011. Ukázalo sa, že gény pre cholesterol 7α-hydroxylázu (Cyp7a1) a proteín viažuci sterolový reakčný element (Srepf1) tiež reagujú na REV-ERB a sú potláčané v závislosti od dávky so zvyšujúcou sa sumy SR9011.Po 12 dňoch v podmienkach D:D sa myšiam injekčne podá jedna dávka SR9011 alebo vehikula pri CT6 (maximálna expresia Rev-erba).Injekcia vehikula nespôsobuje žiadne narušenie cirkadiánnej lokomotorickej aktivity.Avšak podanie jednej dávky SR9011 má za následok stratu lokomotorickej aktivity počas tmavej fázy subjektu.Normálna aktivita sa vráti do ďalšieho cirkadiánneho cyklu, čo je v súlade s klírensom liekov za menej ako 24 hodín.SR9011 závislé zníženie správania pri jazde na kolese u myší v podmienkach konštantnej tmy je závislé od dávky a že sila (ED50 = 56 mg/kg) je podobná potencii SR9011-sprostredkovanej supresie REV-ERB responzívneho génu. Srebfl, in vivo (ED50 = 67 mg/kg).
Čas odoslania: 06. december 2022