SR9011REV-ERB වේα/βන්‍යෂ්ටික ප්‍රතිග්‍රාහක පවුලේ සාමාජිකයින් වන Agonists ජීව විද්‍යාත්මක පටක වල පරිවෘත්තීය නියාමනය කරන බව සොයාගෙන ඇත.සීබ්‍රාෆිෂ් ස්වයංක්‍රීය ජානයේ රිද්මය නියාමනය කිරීමේදී SR9011 වැදගත් කාර්යභාරයක් ඉටු කරන බව Huang Guodong සොයා ගත්තේය.
SR9011 පවුලේ ප්‍රෝටීන වලට C-පර්යන්තයේ ලිගන්ඩ් බන්ධන වසමක් නොමැත, නමුත් න්‍යෂ්ටික ප්‍රතිග්‍රාහක නිෂේධකය සහ histone deacetylase 3 බඳවා ගැනීමෙන් Rev erb ප්‍රෝටීන් ප්‍රකාශනය වැළැක්විය හැකිය. Histone deacetylase 3 යනු Rev erb agonist සහ කුඩා අණු රසායනික පරීක්ෂණයකි.ෆොන් ටයින් සහ අල්.පළමුව, Chemicalbook වාර්තා කළේ SR9011 දැවිල්ල සමඟ සහසම්බන්ධයක් ඇති බවයි.SR9011 හට Tr4 හි ප්‍රකාශනය වැළැක්විය හැකි අතර එමඟින් ගිනි අවුලුවන සංඥාව පාලනය කරයි.මානව මැක්‍රෝෆේජ් වලදී, ඖෂධ විද්‍යාත්මක ක්‍රම මගින් SR9011 හි mRNA ප්‍රකාශනය වැඩි කිරීම ප්‍රෝඉන්ෆ්ලෙමේෂන් සාධකය ඉන්ටර්ලියුකින්-6 හි mRNA ප්‍රකාශනය අඩුවීමට සෘජුවම හේතු වන බව විදේශීය විද්වතුන් සොයාගෙන ඇත.
අභ්‍යන්තර අධ්‍යයනය:
SR9011 මාත්‍රාව මත රඳා පවතින HEK293 සෛල තුළ තක්සේරු කරන ලද REV-ERB-රඳා පවතින මර්දන ක්‍රියාකාරකම් වැඩි කරයි චිමරික් Gal4 DNA බන්ධන වසමක් (DBD) - REV-ERB ලිගන්ඩ් බන්ධන වසම (LBD)α or β සහ Gal4-ප්‍රතිචාර දක්වන luciferase වාර්තාකරුවෙකු (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 =560 nM).SR9011 පූර්ණ-දිග REV-ERB භාවිතයෙන් cotransfection පරීක්ෂණයක පිටපත් කිරීම ප්‍රබලව සහ කාර්යක්ෂමව යටපත් කරයි.α Bmal1 ප්‍රවර්ධකයා (SR9011 IC 50 =620 nM) විසින් මෙහෙයවනු ලබන luciferase වාර්තාකරුවෙකු සමඟ.SR9011 REV-ERB හි HepG2 සෛල තුළ BMAL1 mRNA ප්‍රකාශනය යටපත් කරයි.α/β - රඳා පවතින ආකාරය SR9011 පියයුරු පිළිකා සෛල රේඛා ඒවායේ ER හෝ HER2 තත්ත්වය නොසලකා ඒවායේ පැතිරීම මර්දනය කරයි.SR9011 M අදියරට පෙර පියයුරු පිළිකා සෛලවල සෛල චක්‍රය නවත්වන බව පෙනේ.Cyclin A (CCNA2) REV-ERB හි සෘජු ඉලක්කගත ජානයක් ලෙස හඳුනාගෙන ඇති අතර, SR9011 මගින් මෙම සයික්ලින් ප්‍රකාශනය මැඩපැවැත්වීම සෛල චක්‍රය නැවැත්වීමට මැදිහත් විය හැකි බව යෝජනා කරයි.SR9011 සමඟ ප්‍රතිකාර කිරීම G 0 / G 1 අවධියේ සෛලවල වැඩි වීමක් සහ S සහ G 2 / M අදියරවල සෛලවල අඩුවීමක් REV-ERB සක්‍රීය කිරීම G 1 සිට S අදියර දක්වා සංක්‍රමණය අඩු වීමට හේතු විය හැකි බව යෝජනා කරයි. / හෝ S සිට G 2 /M අදියර දක්වා.
vivo අධ්‍යයනයේදී:
SR9011 සාධාරණ ප්ලාස්මා නිරාවරණයක් පෙන්වයි, මේ අනුව, REV-ERB ප්‍රතිචාරාත්මක ජානවල ප්‍රකාශනය මීයන්ගේ අක්මාව තුළ SR9011 විවිධ මාත්‍රාවලින් දින 6ක් සඳහා ප්‍රතිකාර කරනු ලැබේ. ප්ලාස්මිනොජන් සක්‍රීය නිෂේධක වර්ගය 1 ජානය (Serpine1) REV-ERB ඉලක්ක ජානයකි. සහ SR9011 ට ප්‍රතිචාර වශයෙන් මාත්‍රාව මත රඳා පවතින ප්‍රකාශන මර්දනය පෙන්වයි. කොලෙස්ටරෝල් 7α-හයිඩ්‍රොක්සිලේස් (Cyp7a1) සහ ස්ටෙරෝල් ප්‍රතිචාර මූලද්‍රව්‍ය බන්ධන ප්‍රෝටීන් (Srepf1) ජාන ද REV-ERB වලට ප්‍රතිචාර දක්වන බව පෙන්වා දී ඇති අතර මාත්‍රාව මත රඳා පැවතීම යටපත් වේ. SR9011 ප්‍රමාණයන්.D:D තත්ත්‍වයේ දින 12 කට පසු මීයන්ට SR9011 එක් මාත්‍රාවකින් හෝ CT6 හි වාහනයකින් එන්නත් කරනු ලැබේ (Rev-erbα හි උච්ච ප්‍රකාශනය).වාහන එන්නත් කිරීම සර්කැඩියානු ලොකොමෝටර් ක්‍රියාකාරිත්වයට බාධාවක් ඇති නොකරයි.කෙසේ වෙතත්, SR9011 එක් මාත්‍රාවක් පරිපාලනය කිරීමෙන් විෂය අඳුරු අවධියේදී ලොකොමෝටර් ක්‍රියාකාරිත්වය නැති වේ.සාමාන්‍ය ක්‍රියාකාරකම් පැය 24ට අඩු කාලයකදී ඖෂධ නිෂ්කාශනයට අනුකූලව මීළඟ චක්‍ර චක්‍රය ලබා දෙයි.නිරන්තර අන්ධකාර තත්ත්වයන් යටතේ මීයන් තුළ රෝද ධාවන හැසිරීම් වල SR9011-රඳා පවතින අඩුවීම මාත්‍රාව මත රඳා පවතින අතර විභවය (ED 50 =56 mg/kg) REV-ERB ප්‍රතිචාර දක්වන ජානයක SR9011-මැදිහත් වූ මර්දනයේ ප්‍රබලතාවයට සමාන වේ. , Srebf1 , in vivo (ED 50 =67mg/kg).
පසු කාලය: දෙසැම්බර්-06-2022