ايس آر 9011هڪ REV-ERB آهيα/βAgonists، ايٽمي ريڪٽر خاندان جا ميمبر، حياتياتي بافتن جي ميٽابولزم کي منظم ڪرڻ لاء مليا آهن.Huang Guodong ڏٺائين ته SR9011 زيبرا فش آٽوفيگي جين جي تال کي منظم ڪرڻ ۾ اهم ڪردار ادا ڪري ٿو.
SR9011 خانداني پروٽين ۾ سي-ٽرمينل تي ligand بائنڊنگ ڊومين جي کوٽ آهي، پر ائٽمي ريسيپٽر انبيٽر ۽ هسٽون ڊيسيٽيليس 3 کي ڀرتي ڪندي Rev erb پروٽين جي اظهار کي روڪي سگهي ٿو. Histone deacetylase 3 هڪ Rev erb agonist ۽ هڪ ننڍڙو ماليڪيول ڪيميائي پروبي آهي.فون ٽين وغيره.پهرين، ڪيميائي ڪتاب ٻڌايو ته SR9011 جو تعلق سوزش سان آهي.SR9011 Tr4 جي اظهار کي روڪي سگھي ٿو، اهڙيء طرح سوزش واري سگنل کي ڪنٽرول ڪري ٿو.غير ملڪي عالمن اهو معلوم ڪيو آهي ته انساني ميڪروفيجز ۾، فارماسولوجيڪل طريقن سان SR9011 جي ايم آر اين اي ايڪسپريشن کي سڌو سنئون proinflammatory عنصر interleukin-6 جي mRNA اظهار جي گھٽتائي جي ڪري ٿي.
ويٽرو مطالعو:
SR9011 دوز-انحصار وڌائي ٿو REV-ERB-انحصار ريپريسر سرگرمي جو اندازو لڳايو ويو HEK293 سيلز ۾ هڪ چيميرڪ Gal4 DNA بائنڊنگ ڊومين (DBD) - REV-ERB ligand بائنڊنگ ڊومين (LBD)α or β ۽ هڪ Gal4-جوابدار لوسيفرس رپورٽر (REV-ERBα IC 50 = 790 nM، REV-ERBβ IC 50 = 560 nM).SR9011 پوري ڊگھي REV-ERB استعمال ڪندي هڪ cotransfection assay ۾ ٽرانسپشن کي مضبوط ۽ موثر طريقي سان دٻائي ٿوα Bmal1 پروموٽر (SR9011 IC 50 = 620 nM) پاران هلندڙ هڪ لوسيفرس رپورٽر سان گڏ.SR9011 هڪ REV-ERB ۾ HepG2 سيلز ۾ BMAL1 mRNA جي اظهار کي دٻائي ٿوα/β -انحصار انداز SR9011 انهن جي ER يا HER2 جي حيثيت کان سواءِ سيني جي ڪينسر جي سيل لائنن جي واڌ کي دٻائي ٿو.SR9011 M مرحلو کان اڳ چھاتی جي ڪينسر جي سيلز جي سيل چڪر کي روڪڻ لاء ظاهر ٿئي ٿو.سائڪلن A (CCNA2) REV-ERB جي سڌي ٽارگيٽ جين طور سڃاتو وڃي ٿو ته SR9011 پاران هن سائڪلن جي اظهار کي دٻائڻ سان سيل چڪر جي گرفتاري ۾ ثالثي ٿي سگهي ٿي.SR9011 سان علاج ڪرڻ جي نتيجي ۾ G 0 / G 1 مرحلي ۾ سيلن ۾ واڌ ۽ S ۽ G 2 / M مرحلي ۾ سيلن جي گھٽتائي جو اشارو آهي ته REV-ERB جي چالو ٿيڻ جي نتيجي ۾ ٿي سگھي ٿي G 1 کان S مرحلي ۾ منتقلي ۾ گهٽتائي ۽ /يا S کان G 2/M مرحلو.
vivo مطالعي ۾:
ايس آر 9011 مناسب پلازما جي نمائش ڏيکاري ٿي، ان ڪري، REV-ERB جوابي جين جو اظهار 6 ڏينهن تائين SR9011 جي مختلف دوائن سان علاج ڪيل چوٿين جي جگر ۾ جانچيو ويندو آهي. پلازمينوجن ايڪٽيويٽ انبيٽر ٽائپ 1 جين (Serpine1) هڪ REV-ERB ٽارگيٽ جين آهي. ۽ SR9011 جي جواب ۾ اظهار جي دوز تي منحصر دٻائڻ ڏيکاري ٿو. ڪوليسٽرول 7α-hydroxylase (Cyp7a1) ۽ اسٽيرول ردعمل عنصر بائنڊنگ پروٽين (Srepf1) جين پڻ ڏيکاريا ويا آهن REV-ERB لاءِ جوابده هوندا آهن ۽ دوز تي منحصر طور تي دٻجي ويندا آهن. SR9011 جي رقم.12 ڏينهن کان پوءِ D:D حالتن ۾ چوهڙن کي SR9011 جي هڪ دوز يا گاڏيءَ ۾ CT6 (Rev-erbα جي چوٽي جو اظهار) سان لڳايو ويندو آهي.گاڏين جي انجڻ سبب سرڪيڊين لوڪوموٽر سرگرمي ۾ ڪا به رڪاوٽ نه ٿي.جڏهن ته، SR9011 جي هڪ واحد دوز جي انتظاميه جي نتيجي ۾ لوڪوموٽر سرگرمي جي نقصان ۾ موضوع جي اونداهي مرحلي دوران.عام سرگرمي ايندڙ سرڪيڊين چڪر کي واپس ڏئي ٿي، 24 ڪلاڪ کان گهٽ ۾ منشيات جي صاف ڪرڻ سان گڏ.SR9011-انحصار گھٽتائي ۾ چيلهه تي هلڻ واري رويي ۾ مسلسل اونداهي حالتن ۾ خوراک تي منحصر آهي ۽ اها طاقت (ED 50 = 56 mg/kg) هڪ REV-ERB جوابي جين جي SR9011-ثالثي دٻائڻ جي طاقت جي برابر آهي. , Srebf1 , vivo ۾ (ED 50 = 67mg/kg).
پوسٽ ٽائيم: ڊسمبر-06-2022