SR9011это REV-ERBα/βБыло обнаружено, что агонисты, члены семейства ядерных рецепторов, регулируют метаболизм биологических тканей.Хуан Годун обнаружил, что SR9011 играет важную роль в регуляции ритма гена аутофагии рыбок данио.
Белки семейства SR9011 лишены лиганд-связывающего домена на С-конце, но могут ингибировать экспрессию белка Reverb путем рекрутирования ингибитора ядерного рецептора и деацетилазы гистонов 3. Деацетилаза гистонов 3 является агонистом Rev erb и химическим зондом малых молекул.Фонтен и др.во-первых, Chemicalbook сообщил, что SR9011 коррелирует с воспалением.SR9011 может ингибировать экспрессию Tr4, контролируя тем самым воспалительный сигнал.Зарубежные ученые установили, что в макрофагах человека повышение экспрессии мРНК SR9011 фармакологическими методами непосредственно приводит к снижению экспрессии мРНК провоспалительного фактора интерлейкина-6.
Исследование in vitro:
SR9011 дозозависимо увеличивает REV-ERB-зависимую репрессорную активность, оцениваемую в клетках HEK293, экспрессирующих химерный ДНК-связывающий домен Gal4 (DBD) – лиганд-связывающий домен REV-ERB (LBD).α or β и репортер люциферазы, реагирующий на Gal4 (REV-ERBα IC 50 =790 нМ, REV-ERBβ IC 50 =560 нМ).SR9011 мощно и эффективно подавляет транскрипцию в анализе котрансфекции с использованием полноразмерного REV-ERB.α вместе с репортером люциферазы, управляемым промотором Bmal1 (SR9011 IC 50 = 620 нМ).SR9011 подавляет экспрессию мРНК BMAL1 в клетках HepG2 в REV-ERB.α/β -зависимым образом SR9011 подавляет пролиферацию клеточных линий рака молочной железы независимо от их статуса ER или HER2.SR9011, по-видимому, приостанавливает клеточный цикл клеток рака молочной железы до М-фазы.Циклин А (CCNA2) идентифицирован как прямой ген-мишень REV-ERB, что позволяет предположить, что подавление экспрессии этого циклина с помощью SR9011 может опосредовать остановку клеточного цикла.Лечение SR9011 приводит к увеличению количества клеток в фазе G0/G1 и уменьшению числа клеток в фазах S и G2/M, что позволяет предположить, что активация REV-ERB может приводить к замедлению перехода из фазы G1 в фазу S и /или от фазы S к G 2 /M.
Исследование in vivo:
SR9011 демонстрирует разумное воздействие в плазме, таким образом, экспрессию генов, реагирующих на REV-ERB, исследуют в печени мышей, получавших различные дозы SR9011 в течение 6 дней. Ген ингибитора активатора плазминогена типа 1 (Serpine1) является геном-мишенью REV-ERB. и демонстрирует дозозависимое подавление экспрессии в ответ на SR9011. Также было показано, что гены холестерин-7α-гидроксилазы (Cyp7a1) и белка, связывающего элемент ответа на стерол (Srepf1), чувствительны к REV-ERB и дозозависимо подавляются с увеличением суммы SR9011.Через 12 дней в условиях D:D мышам инъецируют однократную дозу SR9011 или носителя при CT6 (пиковая экспрессия Rev-erbα).Инъекция носителя не вызывает нарушений циркадной двигательной активности.Однако введение однократной дозы SR9011 приводит к потере двигательной активности во время темной фазы субъекта.Нормальная активность возвращается к следующему циркадному циклу, что соответствует выведению лекарств менее чем за 24 часа.Зависимое от SR9011 снижение поведения при беге на колесе у мышей в условиях постоянной темноты является дозозависимым, и эффективность (ED 50 = 56 мг/кг) аналогична эффективности опосредованного SR9011 подавления гена, реагирующего на REV-ERB. , Srebf1, in vivo (ED 50 = 67 мг/кг).
Время публикации: 06 декабря 2022 г.