SR9011este un REV-ERBα/βS-a descoperit că agoniştii, membri ai familiei receptorilor nucleari, reglează metabolismul ţesuturilor biologice.Huang Guodong a descoperit că SR9011 joacă un rol important în reglarea ritmului genei autofagiei peștelui zebra.
Proteinele familiei SR9011 nu au un domeniu de legare a ligandului la C-terminal, dar pot inhiba expresia proteinei Reverb prin recrutarea inhibitorului receptorului nuclear și histon deacetilaza 3. Histone deacetilaza 3 este un agonist Reverb și o sondă chimică cu moleculă mică.Fon taine și colab.în primul rând, Chemicalbook a raportat că SR9011 are o corelație cu inflamația.SR9011 poate inhiba expresia Tr4, controlând astfel semnalul inflamator.Cercetătorii străini au descoperit că în macrofagele umane, creșterea expresiei ARNm a SR9011 prin metode farmacologice duce direct la scăderea exprimării ARNm a factorului proinflamator interleukin-6.
Studiu in vitro:
SR9011 crește în funcție de doză activitatea represorului dependent de REV-ERB evaluată în celulele HEK293 care exprimă un domeniu himeric de legare la ADN Gal4 (DBD) - domeniul de legare a ligandului REV-ERB (LBD)α or β și un reporter de luciferază care răspunde la Gal4 (REV-ERBα IC5o = 790 nM, REV-ERBβ IC5o = 560 nM).SR9011 suprimă puternic și eficient transcripția într-un test de cotransfecție folosind REV-ERB de lungime completăα împreună cu un reporter de luciferază condus de promotorul Bmal1 (SR9011 IC50 = 620 nM).SR9011 suprimă expresia ARNm BMAL1 în celulele HepG2 într-un REV-ERBα/β -mod dependent SR9011 suprimă proliferarea liniilor celulare de cancer de sân, indiferent de statutul lor ER sau HER2.SR9011 pare să întrerupă ciclul celular al celulelor canceroase de sân înainte de faza M.Ciclina A (CCNA2) este identificată ca o genă țintă directă a REV-ERB sugerând că suprimarea exprimării acestei cicline de către SR9011 poate media oprirea ciclului celular.Tratamentul cu SR9011 are ca rezultat o creștere a celulelor în faza G 0 /G 1 și o scădere a celulelor în faza S și G 2 /M, ceea ce sugerează că activarea REV-ERB poate duce la scăderea tranziției de la faza G 1 la faza S și /sau de la faza S la G2/M.
Studiu in vivo:
SR9011 afișează o expunere rezonabilă în plasmă, prin urmare, expresia genelor care răspund REV-ERB este examinată în ficatul șoarecilor tratați cu diferite doze de SR9011 timp de 6 zile. și afișează suprimarea exprimării dependentă de doză ca răspuns la SR9011. Genele de legare a elementului de legare a colesterolului 7α-hidroxilazei (Cyp7a1) și a răspunsului la sterol (Srepf1) s-au dovedit, de asemenea, că răspund la REV-ERB și sunt suprimate în funcție de doză odată cu creșterea sume de SR9011.După 12 zile în condiții D:D, șoarecii sunt injectați cu o singură doză de SR9011 sau vehicul la CT6 (expresia maximă a Rev-erba).Injecția vehiculului nu provoacă nicio întrerupere a activității locomotorii circadiane.Cu toate acestea, administrarea unei singure doze de SR9011 are ca rezultat pierderea activității locomotorii în timpul fazei întunecate ale subiectului.Activitatea normală revine următorul ciclu circadian, în concordanță cu eliminarea medicamentelor în mai puțin de 24 de ore.Scăderea dependentă de SR9011 a comportamentului de rulare a roții la șoareci în condiții de întuneric constant este dependentă de doză și că potența (ED 50 = 56 mg/kg) este similară cu potența suprimării mediate de SR9011 a unei gene receptive REV-ERB. , Srebf1, in vivo (ED50 = 67 mg/kg).
Ora postării: 06-12-2022