SR9011jest REV-ERBα/βStwierdzono, że agoniści, członkowie rodziny receptorów jądrowych, regulują metabolizm tkanek biologicznych.Huang Guodong odkrył, że SR9011 odgrywa ważną rolę w regulacji rytmu genu autofagii danio pręgowanego.
Białkom z rodziny SR9011 brakuje domeny wiążącej ligand na C-końcu, ale mogą hamować ekspresję białka Rev erb poprzez rekrutację inhibitora receptora jądrowego i deacetylazy histonowej 3. Deacetylaza histonowa 3 jest agonistą Rev erb i małocząsteczkową sondą chemiczną.Fon Taine i in.po pierwsze, Chemicalbook podał, że SR9011 ma korelację ze stanem zapalnym.SR9011 może hamować ekspresję Tr4, kontrolując w ten sposób sygnał zapalny.Zagraniczni badacze odkryli, że w ludzkich makrofagach zwiększenie ekspresji mRNA SR9011 metodami farmakologicznymi bezpośrednio prowadzi do zmniejszenia ekspresji mRNA czynnika prozapalnego interleukiny-6.
Badanie in vitro:
SR9011 w sposób zależny od dawki zwiększa zależną od REV-ERB aktywność represora ocenianą w komórkach HEK293 wykazujących ekspresję chimerycznej domeny wiążącej DNA Gal4 (DBD) – domeny wiążącej ligand REV-ERB (LBD)α or β i reporter lucyferazy reagujący na Gal4 (REV-ERBα IC50 =790 nM, REV-ERBβ IC50 = 560 nM).SR9011 silnie i skutecznie hamuje transkrypcję w teście kotransfekcji przy użyciu pełnej długości REV-ERBα wraz z reporterem lucyferazy kierowanym przez promotor Bmal1 (SR9011 IC 50 = 620 nM).SR9011 tłumi ekspresję mRNA BMAL1 w komórkach HepG2 w REV-ERBα/β sposób zależny SR9011 hamuje proliferację linii komórkowych raka piersi niezależnie od ich statusu ER lub HER2.Wydaje się, że SR9011 wstrzymuje cykl komórkowy komórek raka piersi przed fazą M.Cyklinę A (CCNA2) zidentyfikowano jako bezpośredni gen docelowy REV-ERB, co sugeruje, że tłumienie ekspresji tej cykliny przez SR9011 może pośredniczyć w zatrzymaniu cyklu komórkowego.Traktowanie SR9011 powoduje wzrost liczby komórek w fazie G 0 /G 1 oraz spadek liczby komórek w fazie S i G 2 /M, co sugeruje, że aktywacja REV-ERB może skutkować zmniejszonym przejściem z fazy G 1 do fazy S i /lub z fazy S do G 2 /M.
Badanie in vivo:
SR9011 wykazuje rozsądną ekspozycję na osocze, dlatego badano ekspresję genów odpowiadających na REV-ERB w wątrobie myszy leczonych różnymi dawkami SR9011 przez 6 dni. Gen inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (Serpine1) jest genem docelowym REV-ERB i wykazuje zależną od dawki supresję ekspresji w odpowiedzi na SR9011. Wykazano również, że geny 7α-hydroksylazy cholesterolu (Cyp7a1) i białka wiążącego element odpowiedzi sterolu (Srepf1) reagują na REV-ERB i są zależne od dawki tłumienia wraz ze wzrostem ilości SR9011.Po 12 dniach w warunkach D:D myszom wstrzykuje się pojedynczą dawkę SR9011 lub nośnik w CT6 (szczytowa ekspresja Rev-erbα).Wstrzyknięcie pojazdu nie powoduje zakłóceń w okołodobowej aktywności lokomotorycznej.Jednakże podanie pojedynczej dawki SR9011 powoduje utratę aktywności ruchowej podczas fazy ciemnej u pacjenta.Normalna aktywność powraca do następnego cyklu dobowego, co odpowiada klirensowi leków w czasie krótszym niż 24 godziny.Zależne od SR9011 zmniejszenie zachowań związanych z bieganiem na kółkach u myszy w warunkach stałej ciemności jest zależne od dawki i siła działania (ED50 = 56 mg/kg) jest podobna do siły tłumienia genu reagującego na REV-ERB za pośrednictwem SR9011 , Srebf1 , in vivo (ED50 = 67 mg/kg).
Czas publikacji: 6 grudnia 2022 r