SR9011ਇੱਕ REV-ERB ਹੈα/βਐਗੋਨਿਸਟ, ਪ੍ਰਮਾਣੂ ਰੀਸੈਪਟਰ ਪਰਿਵਾਰ ਦੇ ਮੈਂਬਰ, ਜੈਵਿਕ ਟਿਸ਼ੂਆਂ ਦੇ ਮੈਟਾਬੋਲਿਜ਼ਮ ਨੂੰ ਨਿਯਮਤ ਕਰਨ ਲਈ ਪਾਏ ਗਏ ਹਨ।ਹੁਆਂਗ ਗੁਓਡੋਂਗ ਨੇ ਪਾਇਆ ਕਿ SR9011 ਜ਼ੈਬਰਾਫਿਸ਼ ਆਟੋਫੈਗੀ ਜੀਨ ਦੀ ਤਾਲ ਨੂੰ ਨਿਯਮਤ ਕਰਨ ਵਿੱਚ ਮਹੱਤਵਪੂਰਣ ਭੂਮਿਕਾ ਨਿਭਾਉਂਦਾ ਹੈ।
SR9011 ਫੈਮਿਲੀ ਪ੍ਰੋਟੀਨ ਵਿੱਚ ਸੀ-ਟਰਮੀਨਲ 'ਤੇ ਲਿਗੈਂਡ ਬਾਈਡਿੰਗ ਡੋਮੇਨ ਦੀ ਘਾਟ ਹੈ, ਪਰ ਇਹ ਪ੍ਰਮਾਣੂ ਰੀਸੈਪਟਰ ਇਨਿਹਿਬਟਰ ਅਤੇ ਹਿਸਟੋਨ ਡੀਸੀਟਲੇਜ਼ 3 ਦੀ ਭਰਤੀ ਕਰਕੇ ਰੇਵ ਐਰਬ ਪ੍ਰੋਟੀਨ ਦੇ ਪ੍ਰਗਟਾਵੇ ਨੂੰ ਰੋਕ ਸਕਦਾ ਹੈ। ਹਿਸਟੋਨ ਡੀਸੀਟਲੇਜ਼ 3 ਇੱਕ ਰੇਵ ਐਰਬ ਐਗੋਨਿਸਟ ਅਤੇ ਇੱਕ ਛੋਟਾ ਅਣੂ ਰਸਾਇਣਕ ਪ੍ਰੋਬ ਹੈ।ਫੌਨ ਟੈਨ ਐਟ ਅਲ.ਸਭ ਤੋਂ ਪਹਿਲਾਂ, ਕੈਮੀਕਲਬੁੱਕ ਨੇ ਰਿਪੋਰਟ ਕੀਤੀ ਕਿ SR9011 ਦਾ ਸੋਜ਼ਸ਼ ਨਾਲ ਸਬੰਧ ਹੈ।SR9011 Tr4 ਦੇ ਪ੍ਰਗਟਾਵੇ ਨੂੰ ਰੋਕ ਸਕਦਾ ਹੈ, ਇਸ ਤਰ੍ਹਾਂ ਭੜਕਾਊ ਸੰਕੇਤ ਨੂੰ ਨਿਯੰਤਰਿਤ ਕਰ ਸਕਦਾ ਹੈ।ਵਿਦੇਸ਼ੀ ਵਿਦਵਾਨਾਂ ਨੇ ਪਾਇਆ ਹੈ ਕਿ ਮਨੁੱਖੀ ਮੈਕਰੋਫੈਜਾਂ ਵਿੱਚ, ਫਾਰਮਾਕੋਲੋਜੀਕਲ ਤਰੀਕਿਆਂ ਦੁਆਰਾ SR9011 ਦੇ mRNA ਸਮੀਕਰਨ ਨੂੰ ਵਧਾਉਣਾ ਸਿੱਧੇ ਤੌਰ 'ਤੇ proinflammatory factor interleukin-6 ਦੇ mRNA ਸਮੀਕਰਨ ਦੀ ਕਮੀ ਵੱਲ ਖੜਦਾ ਹੈ।
ਵਿਟਰੋ ਅਧਿਐਨ ਵਿੱਚ:
SR9011 ਖੁਰਾਕ-ਨਿਰਭਰ HEK293 ਸੈੱਲਾਂ ਵਿੱਚ ਮੁਲਾਂਕਣ ਕੀਤੀ ਗਈ REV-ERB-ਨਿਰਭਰ ਰੀਪ੍ਰੈਸਰ ਗਤੀਵਿਧੀ ਨੂੰ ਵਧਾਉਂਦੀ ਹੈ ਜੋ ਇੱਕ ਚਾਈਮੇਰਿਕ Gal4 DNA ਬਾਈਡਿੰਗ ਡੋਮੇਨ (DBD) - REV-ERB ligand ਬਾਈਡਿੰਗ ਡੋਮੇਨ (LBD) ਨੂੰ ਦਰਸਾਉਂਦੀ ਹੈ।α or β ਅਤੇ ਇੱਕ Gal4-ਜਵਾਬਦੇਹ ਲੂਸੀਫੇਰੇਸ ਰਿਪੋਰਟਰ (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 = 560 nM)।SR9011 ਪੂਰੀ-ਲੰਬਾਈ REV-ERB ਦੀ ਵਰਤੋਂ ਕਰਦੇ ਹੋਏ ਇੱਕ cotransfection ਪਰਖ ਵਿੱਚ ਪ੍ਰਤੀਲਿਪੀ ਨੂੰ ਪ੍ਰਭਾਵਸ਼ਾਲੀ ਅਤੇ ਪ੍ਰਭਾਵਸ਼ਾਲੀ ਢੰਗ ਨਾਲ ਦਬਾ ਦਿੰਦਾ ਹੈα Bmal1 ਪ੍ਰਮੋਟਰ (SR9011 IC 50 = 620 nM) ਦੁਆਰਾ ਚਲਾਏ ਗਏ ਇੱਕ ਲੂਸੀਫੇਰੇਸ ਰਿਪੋਰਟਰ ਦੇ ਨਾਲ।SR9011 ਇੱਕ REV-ERB ਵਿੱਚ HepG2 ਸੈੱਲਾਂ ਵਿੱਚ BMAL1 mRNA ਦੇ ਪ੍ਰਗਟਾਵੇ ਨੂੰ ਦਬਾ ਦਿੰਦਾ ਹੈα/β -ਨਿਰਭਰ ਤਰੀਕੇ ਨਾਲ SR9011 ਛਾਤੀ ਦੇ ਕੈਂਸਰ ਸੈੱਲ ਲਾਈਨਾਂ ਦੇ ਫੈਲਣ ਨੂੰ ਰੋਕਦਾ ਹੈ ਭਾਵੇਂ ਉਹਨਾਂ ਦੀ ER ਜਾਂ HER2 ਸਥਿਤੀ ਦੀ ਪਰਵਾਹ ਕੀਤੇ ਬਿਨਾਂ।SR9011 M ਪੜਾਅ ਤੋਂ ਪਹਿਲਾਂ ਛਾਤੀ ਦੇ ਕੈਂਸਰ ਸੈੱਲਾਂ ਦੇ ਸੈੱਲ ਚੱਕਰ ਨੂੰ ਰੋਕਦਾ ਪ੍ਰਤੀਤ ਹੁੰਦਾ ਹੈ।ਸਾਈਕਲਿਨ ਏ (ਸੀਸੀਐਨਏ2) ਦੀ ਪਛਾਣ REV-ERB ਦੇ ਸਿੱਧੇ ਨਿਸ਼ਾਨੇ ਵਾਲੇ ਜੀਨ ਵਜੋਂ ਕੀਤੀ ਗਈ ਹੈ ਜੋ ਸੁਝਾਅ ਦਿੰਦਾ ਹੈ ਕਿ SR9011 ਦੁਆਰਾ ਇਸ ਸਾਈਕਲੀਨ ਦੇ ਪ੍ਰਗਟਾਵੇ ਨੂੰ ਦਬਾਉਣ ਨਾਲ ਸੈੱਲ ਚੱਕਰ ਦੀ ਗ੍ਰਿਫਤਾਰੀ ਵਿੱਚ ਵਿਚੋਲਗੀ ਹੋ ਸਕਦੀ ਹੈ।SR9011 ਦੇ ਨਾਲ ਇਲਾਜ ਦੇ ਨਤੀਜੇ ਵਜੋਂ G 0 / G 1 ਪੜਾਅ ਵਿੱਚ ਸੈੱਲਾਂ ਵਿੱਚ ਵਾਧਾ ਹੁੰਦਾ ਹੈ ਅਤੇ S ਅਤੇ G 2 / M ਪੜਾਅ ਵਿੱਚ ਸੈੱਲਾਂ ਵਿੱਚ ਕਮੀ ਆਉਂਦੀ ਹੈ ਜੋ ਸੁਝਾਅ ਦਿੰਦੀ ਹੈ ਕਿ REV-ERB ਦੀ ਕਿਰਿਆਸ਼ੀਲਤਾ G 1 ਤੋਂ S ਪੜਾਅ ਵਿੱਚ ਤਬਦੀਲੀ ਵਿੱਚ ਕਮੀ ਦੇ ਨਤੀਜੇ ਵਜੋਂ ਹੋ ਸਕਦੀ ਹੈ ਅਤੇ /ਜਾਂ S ਤੋਂ G 2 /M ਪੜਾਅ ਤੱਕ।
ਵਿਵੋ ਅਧਿਐਨ ਵਿੱਚ:
SR9011 ਵਾਜਬ ਪਲਾਜ਼ਮਾ ਐਕਸਪੋਜ਼ਰ ਨੂੰ ਪ੍ਰਦਰਸ਼ਿਤ ਕਰਦਾ ਹੈ, ਇਸ ਤਰ੍ਹਾਂ, REV-ERB ਪ੍ਰਤੀਕਿਰਿਆਸ਼ੀਲ ਜੀਨਾਂ ਦੇ ਪ੍ਰਗਟਾਵੇ ਨੂੰ 6-ਦਿਨਾਂ ਲਈ SR9011 ਦੀਆਂ ਵੱਖ-ਵੱਖ ਖੁਰਾਕਾਂ ਨਾਲ ਇਲਾਜ ਕੀਤੇ ਚੂਹਿਆਂ ਦੇ ਜਿਗਰ ਵਿੱਚ ਜਾਂਚਿਆ ਜਾਂਦਾ ਹੈ। ਪਲਾਜ਼ਮਿਨੋਜਨ ਐਕਟੀਵੇਟਰ ਇਨਿਹਿਬਟਰ ਟਾਈਪ 1 ਜੀਨ (ਸਰਪਾਈਨ 1) ਇੱਕ REV-ERB ਟਾਰਗੇਟ ਜੀਨ ਹੈ। ਅਤੇ SR9011 ਦੇ ਜਵਾਬ ਵਿੱਚ ਪ੍ਰਗਟਾਵੇ ਦੇ ਖੁਰਾਕ-ਨਿਰਭਰ ਦਮਨ ਨੂੰ ਪ੍ਰਦਰਸ਼ਿਤ ਕਰਦਾ ਹੈ। ਕੋਲੈਸਟ੍ਰੋਲ 7α-ਹਾਈਡ੍ਰੋਕਸਾਈਲੇਜ਼ ( Cyp7a1 ) ਅਤੇ ਸਟੀਰੋਲ ਰਿਸਪਾਂਸ ਐਲੀਮੈਂਟ ਬਾਈਡਿੰਗ ਪ੍ਰੋਟੀਨ ( Srepf1 ) ਜੀਨਾਂ ਨੂੰ ਵੀ REV-ERB ਪ੍ਰਤੀ ਜਵਾਬਦੇਹ ਦਿਖਾਇਆ ਗਿਆ ਹੈ ਅਤੇ ਖੁਰਾਕ-ਨਿਰਭਰਤਾ ਵਧਣ ਨਾਲ ਦਬਾਇਆ ਜਾਂਦਾ ਹੈ। SR9011 ਦੀ ਮਾਤਰਾ।D:D ਸਥਿਤੀਆਂ ਵਿੱਚ 12 ਦਿਨਾਂ ਬਾਅਦ ਚੂਹਿਆਂ ਨੂੰ SR9011 ਦੀ ਇੱਕ ਖੁਰਾਕ ਜਾਂ CT6 (Rev-erbα ਦਾ ਸਿਖਰ ਸਮੀਕਰਨ) 'ਤੇ ਵਾਹਨ ਨਾਲ ਟੀਕਾ ਲਗਾਇਆ ਜਾਂਦਾ ਹੈ।ਵਾਹਨ ਦੇ ਟੀਕੇ ਸਰਕੇਡੀਅਨ ਲੋਕੋਮੋਟਰ ਗਤੀਵਿਧੀ ਵਿੱਚ ਕੋਈ ਵਿਘਨ ਨਹੀਂ ਪਾਉਂਦੇ ਹਨ।ਹਾਲਾਂਕਿ, SR9011 ਦੀ ਇੱਕ ਖੁਰਾਕ ਦੇ ਪ੍ਰਸ਼ਾਸਨ ਦੇ ਨਤੀਜੇ ਵਜੋਂ ਵਿਸ਼ੇ ਦੇ ਹਨੇਰੇ ਪੜਾਅ ਦੇ ਦੌਰਾਨ ਲੋਕੋਮੋਟਰ ਗਤੀਵਿਧੀ ਦਾ ਨੁਕਸਾਨ ਹੁੰਦਾ ਹੈ।ਸਧਾਰਣ ਗਤੀਵਿਧੀ ਅਗਲੇ ਸਰਕੇਡੀਅਨ ਚੱਕਰ ਨੂੰ ਵਾਪਸ ਕਰਦੀ ਹੈ, 24 ਘੰਟੇ ਤੋਂ ਘੱਟ ਸਮੇਂ ਵਿੱਚ ਦਵਾਈਆਂ ਦੀ ਕਲੀਅਰੈਂਸ ਦੇ ਨਾਲ ਇਕਸਾਰ।ਲਗਾਤਾਰ ਹਨੇਰੇ ਦੀਆਂ ਸਥਿਤੀਆਂ ਵਿੱਚ ਚੂਹਿਆਂ ਵਿੱਚ ਚੱਕਰ ਚਲਾਉਣ ਵਾਲੇ ਵਿਵਹਾਰ ਵਿੱਚ SR9011-ਨਿਰਭਰ ਕਮੀ ਖੁਰਾਕ-ਨਿਰਭਰ ਹੈ ਅਤੇ ਇਹ ਕਿ ਤਾਕਤ (ED 50 = 56 mg/kg) ਇੱਕ REV-ERB ਜਵਾਬਦੇਹ ਜੀਨ ਦੇ SR9011-ਵਿਚੋਲੇ ਦਮਨ ਦੀ ਤਾਕਤ ਦੇ ਸਮਾਨ ਹੈ। , Srebf1 , vivo ਵਿੱਚ (ED 50 = 67mg/kg)।
ਪੋਸਟ ਟਾਈਮ: ਦਸੰਬਰ-06-2022