SR9011er en REV-ERBα/βAgonister, medlemmer av kjernereseptorfamilien, har vist seg å regulere metabolismen av biologisk vev.Huang Guodong fant at SR9011 spiller en viktig rolle i å regulere rytmen til sebrafiskens autofagi-gen.
SR9011-familieproteiner mangler et ligandbindende domene ved C-terminalen, men kan hemme ekspresjonen av Reverb-protein ved å rekruttere nukleær reseptorhemmer og histondeacetylase 3. Histondeacetylase 3 er en Reverb-agonist og en liten molekylær kjemisk sonde.Fon taine et al.For det første rapporterte Chemicalbook at SR9011 har en korrelasjon med betennelse.SR9011 kan hemme uttrykket av Tr4, og dermed kontrollere det inflammatoriske signalet.Utenlandske forskere har funnet at i humane makrofager, fører økning av mRNA-ekspresjonen av SR9011 ved farmakologiske metoder direkte til reduksjon av mRNA-ekspresjonen av proinflammatorisk faktor interleukin-6.
In vitro studie:
SR9011 øker doseavhengig den REV-ERB-avhengige repressoraktiviteten vurdert i HEK293-celler som uttrykker et kimært Gal4 DNA-bindende domene (DBD) – REV-ERB ligandbindende domene (LBD)α or β og en Gal4-responsiv luciferase-reporter (REV-ERBα IC50 = 790 nM, REV-ERBβ IC50 = 560 nM).SR9011 undertrykker kraftig og effektivt transkripsjon i en kotransfeksjonsanalyse ved bruk av REV-ERB i full lengdeα sammen med en luciferase-reporter drevet av Bmal1-promotoren (SR9011 IC 50 = 620 nM).SR9011 undertrykker uttrykket av BMAL1 mRNA i HepG2-celler i en REV-ERBα/β -avhengig måte SR9011 undertrykker spredning av brystkreftcellelinjene uavhengig av deres ER- eller HER2-status.SR9011 ser ut til å stoppe cellesyklusen til brystkreftcellene før M-fasen.Cyclin A (CCNA2) er identifisert som et direkte målgen for REV-ERB, noe som antyder at undertrykkelse av ekspresjon av dette syklinet av SR9011 kan mediere cellesyklusstans.Behandling med SR9011 resulterer i en økning i celler i G 0 /G 1-fasen og en reduksjon av celler i S- og G 2 /M-fasen, noe som tyder på at aktivering av REV-ERB kan resultere i redusert overgang fra G 1- til S-fasen og /eller fra S til G2/M fase.
In vivo studie:
SR9011 viser rimelig plasmaeksponering, og dermed undersøkes uttrykket av REV-ERB-responsive gener i leveren til mus behandlet med ulike doser av SR9011 i 6 dager. Plasminogenaktivatorhemmer type 1-genet (Serpine1) er et REV-ERB-målgen og viser doseavhengig undertrykkelse av ekspresjon som respons på SR9011. Kolesterol 7α-hydroksylase (Cyp7a1) og sterol respons element bindende protein (Srepf1) gener har også vist seg å være responsive på REV-ERB og er doseavhengig undertrykt med økende beløp på SR9011.Etter 12 dager i D:D-forhold injiseres mus med en enkelt dose SR9011 eller bærer ved CT6 (toppekspresjon av Rev-erba).Kjøretøyinjeksjon forårsaker ingen forstyrrelser i døgnaktiviteten.Imidlertid resulterer administrering av en enkelt dose av SR9011 i tap av lokomotorisk aktivitet under den aktuelle mørkefasen.Normal aktivitet returnerer neste døgnsyklus, i samsvar med clearance av medikamentene på mindre enn 24 timer.Den SR9011-avhengige reduksjonen i hjulløpsatferd hos musene under konstante mørkeforhold er doseavhengig og at styrken (ED 50 = 56 mg/kg) er lik styrken til SR9011-mediert undertrykkelse av et REV-ERB-responsivt gen , Srebfl, in vivo (ED50 = 67 mg/kg).
Innleggstid: Des-06-2022