SR9011REV-ERB တစ်ခုဖြစ်သည်။α/βAgonists၊ နျူကလီးယား receptor မိသားစုမှ အဖွဲ့ဝင်များသည် ဇီဝတစ်ရှူးများ၏ ဇီဝြဖစ်ပျက်မှုကို ထိန်းညှိရန် တွေ့ရှိခဲ့သည်။Huang Guodong သည် SR9011 သည် zebrafish autophagy gene ၏စည်းချက်အားထိန်းညှိရာတွင်အရေးကြီးသောအခန်းကဏ္ဍမှပါဝင်ကြောင်းတွေ့ရှိခဲ့သည်။
SR9011 မိသားစုပရိုတိန်းများသည် C-terminal တွင် ligand binding domain မရှိသော်လည်း nuclear receptor inhibitor နှင့် histone deacetylase 3 ကိုစုဆောင်းခြင်းဖြင့် Rev erb ပရိုတင်း၏ဖော်ပြမှုကို ဟန့်တားနိုင်သည်။ Histone deacetylase 3 သည် Rev erb agonist နှင့် သေးငယ်သောဓာတုဗေဒဆိုင်ရာစုံစမ်းစစ်ဆေးမှုတစ်ခုဖြစ်သည်။Fontaine et al ။ပထမဦးစွာ Chemicalbook က SR9011 သည် ရောင်ရမ်းမှုနှင့် ဆက်နွယ်မှုရှိကြောင်း ဖော်ပြခဲ့သည်။SR9011 သည် Tr4 ၏ဖော်ပြမှုကို ဟန့်တားနိုင်ပြီး ရောင်ရမ်းမှုအချက်ပြမှုကို ထိန်းချုပ်နိုင်သည်။ဆေးဝါးဗေဒဆိုင်ရာနည်းလမ်းများဖြင့် လူသား macrophages တွင် mRNA ၏ mRNA ထုတ်ဖော်ပြောဆိုမှုကို တိုးမြှင့်ခြင်းသည် proinflammatory factor interleukin-6 ၏ mRNA ထုတ်ဖော်ပြောဆိုမှုကို တိုက်ရိုက်ကျဆင်းစေကြောင်း တွေ့ရှိခဲ့သည်။
ဗီရိုအတွင်း လေ့လာမှု-
SR9011 ပမာဏကိုမူတည်ပြီး REV-ERB-မူတည်သော ဖိနှိပ်မှုလုပ်ဆောင်မှုကို HEK293 ဆဲလ်များတွင် အကဲဖြတ်ထားသည့် chimeric Gal4 DNA Binding Domain (DBD) – REV-ERB ligand binding domain (LBD)α or β Gal4-responsive luciferase သတင်းထောက် (REV-ERBα IC 50 = 790 nM၊ REV-ERBβ IC 50 = 560 nM)။SR9011 သည် REV-ERB အစအဆုံးကို အသုံးပြု၍ cotransfection assay တွင် စာသားကို အစွမ်းထက်မြက်ပြီး ထိရောက်စွာ တားဆီးသည်α Bmal1 မြှင့်တင်သူ (SR9011 IC 50 = 620 nM) မှ မောင်းနှင်သော luciferase သတင်းထောက်နှင့်အတူ။SR9011 သည် REV-ERB ရှိ HepG2 ဆဲလ်များရှိ BMAL1 mRNA ၏ဖော်ပြချက်ကို ဖိနှိပ်သည်α/β -မှီခိုမှုပုံစံ SR9011 သည် ၎င်းတို့၏ ER သို့မဟုတ် HER2 အခြေအနေ မည်သို့ပင်ရှိစေကာမူ ရင်သားကင်ဆာဆဲလ်များ ပြန့်ပွားမှုကို တားဆီးပေးသည်။SR9011 သည် M အဆင့်မတိုင်မီ ရင်သားကင်ဆာဆဲလ်များ၏ ဆဲလ်လည်ပတ်မှုကို ခေတ္တရပ်ထားပုံရသည်။Cyclin A ( CCNA2 ) ကို SR9011 ဖြင့် ဤ cyclin ၏ဖော်ပြမှုကို ဖိနှိပ်ခြင်းသည် ဆဲလ်လည်ပတ်မှုဖမ်းဆီးခြင်းကို ပြေလည်စေသည်ဟု အကြံပြုထားသော REV-ERB ၏ တိုက်ရိုက်ပစ်မှတ်မျိုးဗီဇတစ်ခုအဖြစ် ခွဲခြားသတ်မှတ်ထားသည်။SR9011 ဖြင့် ကုသခြင်းသည် G 0/G 1 အဆင့်ရှိ ဆဲလ်များ တိုးလာကာ S နှင့် G 2/M အဆင့်ရှိ ဆဲလ်များ လျော့နည်းသွားခြင်း ရလဒ်သည် REV-ERB ၏ အသက်ဝင်မှုသည် G 1 မှ S အဆင့်သို့ ကူးပြောင်းမှု လျော့နည်းသွားခြင်း ဖြစ်နိုင်ကြောင်း အကြံပြုခြင်း လည်းကောင်း၊ / သို့မဟုတ် S မှ G 2 / M အဆင့်။
vivo လေ့လာမှုတွင်-
SR9011 ကျိုးကြောင်းဆီလျော်သောပလာစမာနှင့်ထိတွေ့မှုကိုပြသသည်၊ ထို့ကြောင့် REV-ERB တုံ့ပြန်မှုမျိုးဗီဇ၏ဖော်ပြချက်အား SR9011 ၏အမျိုးမျိုးသောဆေးများဖြင့်ကုသသောကြွက်များ၏အသည်းတွင် ၆ ရက်ကြာစစ်ဆေးသည်။ အဆိုပါပလာစမီနိုဂျင်တက်ကြွမှုတားဆီးပေးသည့်အမျိုးအစား 1 ဗီဇ ( Serpine1 ) သည် REV-ERB ပစ်မှတ်ဗီဇတစ်ခုဖြစ်သည်။ SR9011 တွင် တုံ့ပြန်မှုတွင် ဆေးပမာဏအပေါ် မူတည်၍ ဖိနှိပ်မှုကို ပြသသည်။ ကိုလက်စထရော 7α-hydroxylase (Cyp7a1) နှင့် sterol တုံ့ပြန်မှုဒြပ်စင်တို့ ပေါင်းစပ်ထားသော ပရိုတင်း (Srepf1) ဗီဇများကိုလည်း REV-ERB တုံ့ပြန်မှုရှိကြောင်း ပြသထားပြီး တိုးလာသည်နှင့်အမျှ ဆေးပမာဏကို ဖိနှိပ်ထားသည်။ SR9011 ပမာဏ။D:D အခြေအနေများတွင် 12 ရက်အကြာတွင် ကြွက်များကို SR9011 တစ်ကြိမ် သို့မဟုတ် CT6 (Rev-erbα ၏ အထွတ်အထိပ်ဖော်ပြမှု) တွင် မော်တော်ယာဥ်တစ်ခုဖြင့် ထိုးသွင်းသည်။မော်တော်ယာဥ်ဆေးထိုးခြင်းသည် circadian စက်ခေါင်းလှုပ်ရှားမှုတွင် အနှောင့်အယှက်မဖြစ်စေပါ။သို့သော်၊ SR9011 တစ်ကြိမ်တည်းဖြင့် စီမံအုပ်ချုပ်မှုသည် မှောင်မိုက်သည့်အဆင့်တွင် စက်ခေါင်းလှုပ်ရှားမှုကို ဆုံးရှုံးစေသည်။ပုံမှန်လုပ်ဆောင်မှုသည် 24 နာရီထက်နည်းသော ဆေးဝါးများ ကင်းရှင်းခြင်းနှင့် ကိုက်ညီသည့် နောက် circadian စက်ဝန်းကို ပြန်ပေးသည်။SR9011 သည် အဆက်မပြတ်မှောင်နေသောအခြေအနေအောက်တွင် ကြွက်များတွင် ဘီးပြေးခြင်းအပြုအမူအပေါ် မူတည်ပြီး ကျဆင်းမှုသည် ဆေးပမာဏအပေါ် မူတည်ပြီး အာနိသင် (ED 50 = 56 mg/kg) သည် REV-ERB တုံ့ပြန်မှုရှိသော ဗီဇ၏ SR9011-ဖျောင်းဖျခြင်း၏ အစွမ်းနှင့် ဆင်တူသည်။ , Srebf1 , in vivo (ED 50 = 67mg/kg)။
စာတိုက်အချိန်- ဒီဇင်ဘာ- ၀၆-၂၀၂၂