SR9011REV-ERB आहेα/βऍगोनिस्ट, न्यूक्लियर रिसेप्टर कुटुंबातील सदस्य, जैविक ऊतींचे चयापचय नियमन करतात असे आढळले आहे.हुआंग गुओडोंग यांना आढळले की SR9011 झेब्राफिश ऑटोफॅजी जनुकाच्या लयीचे नियमन करण्यात महत्त्वाची भूमिका बजावते.
SR9011 फॅमिली प्रोटीन्समध्ये सी-टर्मिनलमध्ये लिगँड बंधनकारक डोमेन नसतात, परंतु न्यूक्लियर रिसेप्टर इनहिबिटर आणि हिस्टोन डीसिटिलेस 3 ची भरती करून रेव्ह एर्ब प्रोटीनची अभिव्यक्ती रोखू शकते. हिस्टोन डीएसिटलेस 3 हे रेव्ह एर्ब ऍगोनिस्ट आणि एक लहान रेणू रासायनिक प्रोब आहे.फॉन टेने इ.सर्वप्रथम, केमिकलबुकने नोंदवले की SR9011 चा जळजळीशी संबंध आहे.SR9011 Tr4 चे अभिव्यक्ती रोखू शकते, अशा प्रकारे दाहक सिग्नल नियंत्रित करते.परदेशी विद्वानांना असे आढळून आले आहे की मानवी मॅक्रोफेजेसमध्ये, फार्माकोलॉजिकल पद्धतींद्वारे SR9011 च्या mRNA अभिव्यक्तीमध्ये वाढ केल्याने थेट proinflammatory factor interleukin-6 च्या mRNA अभिव्यक्तीमध्ये घट होते.
इन विट्रो अभ्यास:
SR9011 डोस-अवलंबून HEK293 पेशींमध्ये मूल्यमापन केलेल्या REV-ERB-आश्रित रिप्रेसर क्रियाकलाप वाढवते जे एक काइमेरिक Gal4 DNA बाइंडिंग डोमेन (DBD) - REV-ERB ligand बाइंडिंग डोमेन (LBD) व्यक्त करते.α or β आणि Gal4-प्रतिसाद देणारा लुसिफेरेस रिपोर्टर (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 = 560 nM).SR9011 पूर्ण-लांबीच्या REV-ERB चा वापर करून कोट्रान्सफेक्शन परखमध्ये लिप्यंतरण जोरदार आणि प्रभावीपणे दाबतेα Bmal1 प्रमोटर (SR9011 IC 50 =620 nM) द्वारे चालविलेल्या लुसिफेरेस रिपोर्टरसह.SR9011 REV-ERB मधील HepG2 पेशींमध्ये BMAL1 mRNA ची अभिव्यक्ती दाबतेα/β -आश्रित पद्धतीने SR9011 स्तनाच्या कर्करोगाच्या पेशींच्या ओळींच्या ER किंवा HER2 स्थितीकडे दुर्लक्ष करून त्यांचा प्रसार रोखते.SR9011 M फेजच्या आधी स्तनाच्या कर्करोगाच्या पेशींच्या पेशी चक्राला विराम देत असल्याचे दिसते.Cyclin A ( CCNA2 ) हे REV-ERB चे थेट लक्ष्य जनुक म्हणून ओळखले जाते जे सूचित करते की SR9011 द्वारे या सायक्लिनच्या अभिव्यक्तीचे दडपण सेल सायकल अटकमध्ये मध्यस्थी करू शकते.SR9011 सह उपचार केल्याने G 0 /G 1 टप्प्यातील पेशींमध्ये वाढ होते आणि S आणि G 2 / M टप्प्यातील पेशींची संख्या कमी होते जे सूचित करते की REV-ERB चे सक्रियकरण G 1 ते S टप्प्यात संक्रमण कमी होते आणि /किंवा S ते G 2/M फेज.
विवो अभ्यासात:
SR9011 वाजवी प्लाझ्मा एक्सपोजर दाखवते, अशा प्रकारे, REV-ERB प्रतिसादात्मक जनुकांची अभिव्यक्ती SR9011 च्या विविध डोससह उपचार केलेल्या उंदरांच्या यकृतामध्ये 6-दिवसांसाठी तपासली जाते. प्लास्मिनोजेन ॲक्टिव्हेटर इनहिबिटर प्रकार 1 जनुक (Serpine1) हे REV-ERB लक्ष्यित जनुक आहे. आणि SR9011 च्या प्रतिसादात अभिव्यक्तीचे डोस-आश्रित दडपशाही दाखवते. कोलेस्टेरॉल 7α-हायड्रॉक्सीलेस ( Cyp7a1 ) आणि स्टेरॉल रिस्पॉन्स एलिमेंट बाइंडिंग प्रोटीन ( Srepf1 ) जीन्स देखील REV-ERB ला प्रतिसाद देत असल्याचे दर्शविले गेले आहे आणि डोस-अवलंबून वाढत्या प्रमाणात दाबले जाते. SR9011 ची रक्कम.D:D स्थितीत 12 दिवसांनंतर उंदरांना SR9011 चा एकच डोस किंवा CT6 (Rev-erbα चे पीक एक्स्प्रेशन) वर वाहनाने इंजेक्शन दिले जाते.वाहनांच्या इंजेक्शनमुळे सर्कॅडियन लोकोमोटर क्रियाकलापांमध्ये कोणताही व्यत्यय येत नाही.तथापि, SR9011 च्या एका डोसच्या वापरामुळे विषयाच्या गडद टप्प्यात लोकोमोटर क्रियाकलाप कमी होतो.24 तासांपेक्षा कमी वेळेत औषधांच्या क्लिअरन्सशी सुसंगत, सामान्य क्रियाकलाप पुढील सर्कॅडियन चक्र परत करतो.सतत अंधाराच्या परिस्थितीत उंदरांमध्ये चाक चालवण्याच्या वर्तनात SR9011-आश्रित घट ही डोस-आश्रित आहे आणि सामर्थ्य (ED 50 = 56 mg/kg) REV-ERB प्रतिसादात्मक जनुकाच्या SR9011-मध्यस्थ दडपशाहीच्या सामर्थ्याप्रमाणे आहे. , Srebf1 , vivo मध्ये (ED 50 = 67mg/kg).
पोस्ट वेळ: डिसेंबर-०६-२०२२