SR9011REV-ERB юмα/βЦөмийн рецепторын гэр бүлийн гишүүд болох агонистууд нь биологийн эд эсийн бодисын солилцоог зохицуулдаг болохыг тогтоожээ.Хуан Гуодонг SR9011 нь тахө загасны аутофагийн генийн хэмнэлийг зохицуулахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг олж тогтоосон.
SR9011 гэр бүлийн уургууд нь С-терминал дээр лиганд холбох домэйнгүй боловч цөмийн рецептор дарангуйлагч ба гистон деацетилаза 3-ыг нэгтгэн Rev erb уургийн илэрхийлэлийг дарангуйлж чаддаг. Гистон деацетилаза 3 нь Илч агонист ба жижиг молекул химийн мэдрэгч юм.Fon taine et al.Нэгдүгээрт, Chemicalbook SR9011 нь үрэвсэлтэй холбоотой гэж мэдээлсэн.SR9011 нь Tr4-ийн илэрхийлэлийг дарангуйлж, улмаар үрэвслийн дохиог хянадаг.Гадаадын эрдэмтэд хүний макрофагуудад SR9011-ийн мРНХ-ийн илэрхийлэлийг фармакологийн аргаар нэмэгдүүлэх нь үрэвслийн эсрэг хүчин зүйл болох интерлейкин-6-ийн мРНХ-ийн илэрхийлэл шууд буурахад хүргэдэг болохыг тогтоожээ.
In vitro судалгаа:
SR9011 нь химерик Gal4 ДНХ холбох домайн (DBD) - REV-ERB лиганд холбох домайн (LBD) -ийг илэрхийлдэг HEK293 эсүүдэд үнэлэгдсэн REV-ERB-аас хамааралтай дарангуйлагчийн идэвхийг тунгаас хамааруулан нэмэгдүүлдэг.α or β болон Gal4-д хариу үйлдэл үзүүлэх люцифераза сурвалжлагч (REV-ERBα IC 50 =790 нМ, REV-ERBβ IC 50 =560 нМ).SR9011 нь бүрэн хэмжээний REV-ERB ашиглан котрансфекцийн шинжилгээнд транскрипцийг хүчтэй бөгөөд үр дүнтэй дарангуйлдаг.α Bmal1 дэмжигч (SR9011 IC 50 =620 nM) удирддаг люцифераза сурвалжлагчийн хамт.SR9011 нь REV-ERB дахь HepG2 эсүүд дэх BMAL1 мРНХ-ийн илэрхийлэлийг дарангуйлдаг.α/β - хамааралтай арга SR9011 нь ER эсвэл HER2 статусаас үл хамааран хөхний хорт хавдрын эсийн үржлийг дарангуйлдаг.SR9011 нь хөхний хорт хавдрын эсийн эсийн мөчлөгийг M үе шатнаас өмнө түр зогсоодог бололтой.Циклин А (CCNA2) нь REV-ERB-ийн шууд зорилтот ген гэж тодорхойлогддог бөгөөд энэ нь SR9011-ээр энэ циклиний илэрхийлэлийг дарах нь эсийн мөчлөгийг зогсооход зуучлах боломжтойг харуулж байна.SR9011-тэй эмчилгээ хийснээр G 0 /G 1 үе дэх эсүүд нэмэгдэж, S ба G 2 / M үе дэх эсүүд буурч байгаа нь REV-ERB идэвхжсэнээр G 1-ээс S үе шат руу шилжих шилжилт буурч болзошгүйг харуулж байна. /эсвэл S-ээс G 2 хүртэл /M үе шат.
In vivo судалгаа:
SR9011 цусны сийвэнгийн боломжит өртөлтийг харуулдаг тул REV-ERB-д хариу үйлдэл үзүүлэх генийн илэрхийлэлийг SR9011-ийн янз бүрийн тунгаар 6 өдрийн турш эмчилсэн хулганын элгэнд шинжилдэг. Плазминоген идэвхжүүлэгч дарангуйлагч 1-р төрлийн ген ( Serpine1 ) нь REV-ERB зорилтот ген юм. мөн SR9011-ийн хариуд тунгаас хамааралтай экспрессийг дарангуйлдаг. Холестерол 7α-гидроксилаза (Cyp7a1) болон стеролын хариу элементийг холбогч уураг (Srepf1) генүүд нь мөн REV-ERB-д хариу үйлдэл үзүүлдэг болох нь тогтоогдсон бөгөөд ихсэх тусам тунгаас хамааралтай дарангуйлдаг. SR9011-ийн дүн.D:D нөхцөлд 12 хоногийн дараа хулгануудад SR9011-ийн нэг тунг эсвэл CT6-д (Rev-erbα-ийн оргил илэрхийлэл) тээврийн хэрэгсэлд тарина.Машины тарилга нь эргэлтийн хөдөлгөөний үйл ажиллагаанд саад учруулахгүй.Гэсэн хэдий ч, SR9011-ийн нэг тунг хэрэглэснээр харанхуй үе шатанд хөдөлгөөний үйл ажиллагаа алдагдахад хүргэдэг.Хэвийн үйл ажиллагаа нь дараагийн эргэлтийн мөчлөгийг буцаадаг бөгөөд энэ нь эмийг 24 цаг хүрэхгүй хугацаанд арилгадаг.Тогтмол харанхуй нөхцөлд хулгануудын дугуй гүйх зан үйлийн бууралт нь SR9011-ээс хамааралтай бөгөөд тунгаас хамааралтай бөгөөд хүч нь (ED 50 =56 мг/кг) REV-ERB-д хариу үйлдэл үзүүлэх генийг SR9011-ээр дарангуйлдагтай төстэй юм. , Srebf1 , in vivo (ED 50 =67мг/кг).
Шуудангийн цаг: 2022 оны 12-р сарын 06-ны өдөр