SR9011 CAS 1379686-29-9 ഗവേഷണം

SR9011ഒരു REV-ERB ആണ്α/βന്യൂക്ലിയർ റിസപ്റ്റർ കുടുംബത്തിലെ അംഗങ്ങളായ അഗോണിസ്റ്റുകൾ, ജൈവ കലകളുടെ മെറ്റബോളിസത്തെ നിയന്ത്രിക്കുന്നതായി കണ്ടെത്തിയിട്ടുണ്ട്.സീബ്രാഫിഷ് ഓട്ടോഫാഗി ജീനിൻ്റെ താളം നിയന്ത്രിക്കുന്നതിൽ SR9011 ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നുണ്ടെന്ന് ഹുവാങ് ഗുഡോംഗ് കണ്ടെത്തി.

SR9011 ഫാമിലി പ്രോട്ടീനുകൾക്ക് സി-ടെർമിനലിൽ ഒരു ലിഗാൻഡ് ബൈൻഡിംഗ് ഡൊമെയ്ൻ ഇല്ല, പക്ഷേ ന്യൂക്ലിയർ റിസപ്റ്റർ ഇൻഹിബിറ്ററും ഹിസ്റ്റോൺ ഡീസെറ്റിലേസും റിക്രൂട്ട് ചെയ്തുകൊണ്ട് Rev erb പ്രോട്ടീൻ്റെ പ്രകടനത്തെ തടയാൻ കഴിയും.ഫോൺ ടെയ്ൻ തുടങ്ങിയവർ.ഒന്നാമതായി, കെമിക്കൽബുക്ക് റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തത് SR9011 ന് വീക്കവുമായി ഒരു ബന്ധമുണ്ടെന്ന്.SR9011 ന് Tr4 ൻ്റെ പ്രകടനത്തെ തടയാൻ കഴിയും, അങ്ങനെ കോശജ്വലന സിഗ്നലിനെ നിയന്ത്രിക്കുന്നു.ഹ്യൂമൻ മാക്രോഫേജുകളിൽ, ഫാർമക്കോളജിക്കൽ രീതികളിലൂടെ SR9011 ൻ്റെ mRNA എക്സ്പ്രഷൻ വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നത് പ്രോഇൻഫ്ലമേറ്ററി ഫാക്ടർ ഇൻ്റർലൂക്കിൻ -6 ൻ്റെ mRNA എക്സ്പ്രഷൻ കുറയുന്നതിലേക്ക് നേരിട്ട് നയിക്കുന്നതായി വിദേശ പണ്ഡിതന്മാർ കണ്ടെത്തി.

ഇൻ വിട്രോ പഠനം:

ഒരു ചിമെറിക് Gal4 DNA ബൈൻഡിംഗ് ഡൊമെയ്ൻ (DBD) പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന HEK293 സെല്ലുകളിൽ വിലയിരുത്തിയ REV-ERB-ആശ്രിത റിപ്രസർ പ്രവർത്തനം SR9011 ഡോസ്-ആശ്രിതമായി വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു - REV-ERB ലിഗാൻഡ് ബൈൻഡിംഗ് ഡൊമെയ്ൻ (LBD)α or β ഒരു Gal4-റെസ്‌പോൺസീവ് ലൂസിഫെറേസ് റിപ്പോർട്ടറും (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 =560 nM).SR9011 പൂർണ്ണ ദൈർഘ്യമുള്ള REV-ERB ഉപയോഗിച്ച് ഒരു കോട്രാൻസ്‌ഫെക്ഷൻ പരിശോധനയിൽ ട്രാൻസ്‌ക്രിപ്‌ഷനെ ശക്തമായും കാര്യക്ഷമമായും അടിച്ചമർത്തുന്നു.α Bmal1 പ്രൊമോട്ടർ (SR9011 IC 50 =620 nM) നയിക്കുന്ന ഒരു ലൂസിഫെറേസ് റിപ്പോർട്ടറിനൊപ്പം.SR9011 ഒരു REV-ERB-ലെ HepG2 സെല്ലുകളിലെ BMAL1 mRNA യുടെ പ്രകടനത്തെ അടിച്ചമർത്തുന്നു.α/β -ആശ്രിത രീതി SR9011 അവരുടെ ER അല്ലെങ്കിൽ HER2 നില പരിഗണിക്കാതെ തന്നെ സ്തനാർബുദ സെൽ ലൈനുകളുടെ വ്യാപനത്തെ അടിച്ചമർത്തുന്നു.SR9011 M ഘട്ടത്തിന് മുമ്പായി സ്തനാർബുദ കോശങ്ങളുടെ കോശചക്രം താൽക്കാലികമായി നിർത്തുന്നതായി തോന്നുന്നു.സൈക്ലിൻ എ (CCNA2) REV-ERB-യുടെ നേരിട്ടുള്ള ടാർഗെറ്റ് ജീനായി തിരിച്ചറിഞ്ഞു, ഈ സൈക്ലിൻ പ്രകടിപ്പിക്കുന്നത് SR9011 വഴി അടിച്ചമർത്തുന്നത് സെൽ സൈക്കിൾ അറസ്റ്റിന് മധ്യസ്ഥത വഹിച്ചേക്കാം.SR9011 ഉപയോഗിച്ചുള്ള ചികിത്സ G 0 /G 1 ഘട്ടത്തിലെ കോശങ്ങളുടെ വർദ്ധനവിനും S, G 2 /M ഘട്ടങ്ങളിലെ സെല്ലുകളുടെ കുറവിനും കാരണമാകുന്നു, REV-ERB സജീവമാക്കുന്നത് G 1-ൽ നിന്ന് S ഘട്ടത്തിലേക്ക് മാറുന്നത് കുറയുന്നതിന് കാരണമാകാം. /അല്ലെങ്കിൽ എസ് മുതൽ ജി 2/എം ഘട്ടം വരെ.

വിവോ പഠനത്തിൽ:

SR9011 ന്യായമായ പ്ലാസ്മ എക്സ്പോഷർ പ്രദർശിപ്പിക്കുന്നു, അങ്ങനെ, 6-ദിവസത്തേക്ക് SR9011 ൻ്റെ വിവിധ ഡോസുകൾ ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിക്കുന്ന എലികളുടെ കരളിൽ REV-ERB റെസ്പോൺസീവ് ജീനുകളുടെ പ്രകടനം പരിശോധിക്കപ്പെടുന്നു. കൂടാതെ SR9011 ന് പ്രതികരണമായി എക്സ്പ്രഷൻ ഡോസ്-ആശ്രിത അടിച്ചമർത്തൽ പ്രദർശിപ്പിക്കുന്നു. കൊളസ്ട്രോൾ 7α-ഹൈഡ്രോക്സൈലേസ് (Cyp7a1), സ്റ്റെറോൾ റെസ്പോൺസ് എലമെൻ്റ് ബൈൻഡിംഗ് പ്രോട്ടീൻ (Srepf1) ജീനുകളും REV-ERB- യോട് പ്രതികരിക്കുന്നതായും ഡോസ്-ആശ്രിതമായി അടിച്ചമർത്തപ്പെടുന്നവയുമാണ്. SR9011 തുക.D:D അവസ്ഥയിൽ 12 ദിവസങ്ങൾക്ക് ശേഷം എലികൾക്ക് SR9011 ൻ്റെ ഒരു ഡോസ് അല്ലെങ്കിൽ CT6-ൽ വാഹനം കുത്തിവയ്ക്കുന്നു (Rev-erbα ൻ്റെ പീക്ക് എക്സ്പ്രഷൻ).വാഹന കുത്തിവയ്പ്പ് സർക്കാഡിയൻ ലോക്കോമോട്ടർ പ്രവർത്തനത്തിൽ തടസ്സമുണ്ടാക്കില്ല.എന്നിരുന്നാലും, SR9011 ൻ്റെ ഒരു ഡോസ് അഡ്മിനിസ്ട്രേഷൻ, സബ്ജക്റ്റ് ഡാർക്ക് ഘട്ടത്തിൽ ലോക്കോമോട്ടർ പ്രവർത്തനം നഷ്ടപ്പെടുത്തുന്നു.സാധാരണ പ്രവർത്തനം അടുത്ത സർക്കാഡിയൻ ചക്രം നൽകുന്നു, 24 മണിക്കൂറിനുള്ളിൽ മരുന്നുകളുടെ ക്ലിയറൻസുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്നു.സ്ഥിരമായ അന്ധകാരാവസ്ഥയിൽ എലികളിൽ വീൽ റണ്ണിംഗ് സ്വഭാവത്തിൽ SR9011-ആശ്രിത കുറവ് ഡോസ്-ആശ്രിതമാണ്, കൂടാതെ വീര്യം (ED 50 =56 mg/kg) ഒരു REV-ERB റെസ്‌പോൺസിവ് ജീനിൻ്റെ SR9011-മധ്യസ്ഥമായ അടിച്ചമർത്തലിൻ്റെ ശക്തിക്ക് സമാനമാണ്. , Srebf1 , in vivo (ED 50 =67mg/kg).