SR9011 CAS 1379686-29-9 ИСТРАЖУВАЊЕ

SR9011е REV-ERBα/βУтврдено е дека агонисти, членови на семејството на нуклеарни рецептори, го регулираат метаболизмот на биолошките ткива.Хуанг Гуодонг откри дека SR9011 игра важна улога во регулирањето на ритамот на генот за автофагија на рибата зебра.

Протеините од семејството SR9011 немаат домен за врзување лиганд на C-терминалот, но можат да ја инхибираат експресијата на протеинот Rev erb со регрутирање на инхибитор на нуклеарни рецептори и хистон деацетилаза 3. Хистон деацетилаза 3 е агонист на Rev erb и хемиска сонда со мала молекула.Фон Тејн и сор.прво, Chemicalbook објави дека SR9011 има корелација со воспаление.SR9011 може да го инхибира изразувањето на Tr4, со што го контролира воспалителниот сигнал.Странските научници открија дека кај човечките макрофаги, зголемувањето на изразот на mRNA на SR9011 со фармаколошки методи директно води до намалување на изразот на mRNA на проинфламаторниот фактор интерлеукин-6.

Ин витро студија:

SR9011 зависно од доза ја зголемува активноста на репресорот зависна од REV-ERB, проценета во клетките HEK293 кои изразуваат химеричен Gal4 DNA врзувачки домен (DBD) – REV-ERB врзувачки домен за лиганд (LBD)α or β и известувач на луцифераза кој реагира на Gal4 (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 =560 nM).SR9011 силно и ефикасно ја потиснува транскрипцијата во анализата на котрансфекција користејќи REV-ERB со целосна должинаα заедно со известувач на луцифераза управуван од промоторот Bmal1 (SR9011 IC 50 =620 nM).SR9011 го потиснува изразот на BMAL1 mRNA во HepG2 клетките во REV-ERBα/β -зависен начин SR9011 ја потиснува пролиферацијата на клеточните линии на рак на дојка без оглед на нивниот статус на ER или HER2.Се чини дека SR9011 го паузира клеточниот циклус на клетките на ракот на дојката пред фазата М.Циклин А (CCNA2) е идентификуван како директен целен ген на REV-ERB, што сугерира дека потиснувањето на експресијата на овој циклин од страна на SR9011 може да посредува во прекин на клеточниот циклус.Третманот со SR9011 резултира со зголемување на клетките во фазата G 0 / G 1 и намалување на клетките во S и G 2 / M фазата што сугерира дека активирањето на REV-ERB може да резултира со намалена транзиција од G 1 во S фаза и / или од S до G 2 /M фаза.

Ин виво студија:

SR9011 покажува разумна плазма изложеност, на тој начин, експресијата на гените кои реагираат на REV-ERB се испитува во црниот дроб на глувци третирани со различни дози на SR9011 во текот на 6 дена. Генот на инхибиторот на плазминоген активатор тип 1 (Serpine1) е целен ген REV-ERB и покажува дозно зависна супресија на изразување како одговор на SR9011. Гените на холестерол 7а-хидроксилаза (Cyp7a1) и стерол одговорен елемент за врзувачки протеин (Srepf1), исто така, се покажаа дека реагираат на REV-ERB и се зависни од дозата потиснати со зголемување износи од SR9011.По 12 дена во услови D:D, на глувците им се инјектира единечна доза на SR9011 или возило на CT6 (пик израз на Rev-erbα).Вбризгувањето на возилото не предизвикува нарушување во деноноќната локомоторна активност.Сепак, администрацијата на единечна доза на SR9011 резултира со губење на локомоторната активност за време на предметната темна фаза.Нормалната активност го враќа следниот деноноќен циклус, во согласност со клиренсот на лековите за помалку од 24 часа.Намалувањето на однесувањето на тркалата зависно од SR9011 кај глувците во услови на постојан мрак е зависно од дозата и дека моќта (ED 50 = 56 mg/kg) е слична на моќта на SR9011-посредуваната супресија на ген кој реагира на REV-ERB , Srebf1, in vivo (ED 50 =67mg/kg).