SR9011he REV-ERBα/βKo nga Agonists, he mema o te whanau kaikawe karihi, kua kitea ki te whakahaere i te whakawhitinga o nga kopa koiora.I kitea e Huang Guodong he mahi nui a SR9011 ki te whakahaere i te manawataki o te ira autophagy zebrafish.
Ko nga pūmua o te whanau SR9011 kaore he rohe here ligand i te C-terminal, engari ka taea te aukati i te whakaputanga o te Rev erb pūmua ma te tango i te aukati kaiawhina karihi me te histone deacetylase 3. Ko te histone deacetylase 3 he Rev erb agonist me tetahi rangahau matū matū iti.Fon taine et al.tuatahi, i kii te Chemicalbook he hononga to SR9011 me te mumura.Ka taea e SR9011 te aukati i te korero a Tr4, na reira ka whakahaere i te tohu mumura.Kua kitea e nga tohunga o nga iwi ke i roto i nga macrophages tangata, ko te whakanui ake i te whakaaturanga mRNA o SR9011 na roto i nga tikanga rongoa ka arahi tika ki te heke o te whakaaturanga mRNA o te tauwehe proinflammatory interleukin-6.
Te ako in vitro:
SR9011 horopeta-ti'aturi te whakanui ake i te mahi repressor whakawhirinaki REV-ERB i aromatawaihia i roto i nga pūtau HEK293 e whakaatu ana i te chimeric Gal4 DNA Binding Domain (DBD) - REV-ERB ligand binding domain (LBD)α or β me tetahi kairipoata luciferase whakautu Gal4 (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 =560 nM).Ko te SR9011 he kaha ki te whakakore i te tuhi i roto i te whakamatautau whakawhiti ma te whakamahi REV-ERB roa-katoaα me te kairipoata luciferase i peia e te kaiwhakatairanga Bmal1 (SR9011 IC 50 =620 nM).Ka pehia e SR9011 te whakahuatanga o te mRNA BMAL1 i roto i nga pūtau HepG2 i roto i te REV-ERBα/β -e whakawhirinaki ana ki te SR9011 ka pehi i te tipu o nga raina pūtau mate pukupuku uma ahakoa te ahua ER, HER2 ranei.Ko te ahua o te SR9011 ka whakataa i te huringa pūtau o nga pūtau mate pukupuku uma i mua i te wahanga M.Ko te Cyclin A (CCNA2) he ira whainga tika o REV-ERB e kii ana ka taea e te SR9011 te aukati i te whakaputanga o tenei paihikara hei takawaenga i te hopukina huringa pūtau.Ko te maimoatanga me te SR9011 ka piki ake nga pūtau i te wahanga G 0 /G 1 me te heke o nga pūtau i te wahanga S me te G 2 /M e tohu ana ko te whakahohenga o REV-ERB ka heke te whakawhiti mai i te G 1 ki te wahanga S me /mai S ki te G 2 /M te wahanga.
Te ako i roto i te vivo:
SR9011 e whakaatu ana i te whakaaturanga plasma whaitake, na reira, ka tirohia te whakaaturanga o nga ira urupare REV-ERB i roto i te ate o nga kiore e tukinotia ana ki nga momo pota o te SR9011 mo nga ra 6. Ko te momo 1 ira ira ira (Serpine1) te ira whainga REV-ERB. me te whakaatu i te whakakore i te horopeta-whakaaro i te whakapuakitanga hei whakautu ki te SR9011. Ko te cholesterol 7α-hydroxylase (Cyp7a1) me te sterol whakautu huānga here pūmua (Srepf1) kua kitea hoki he urupare ki te REV-ERB me te pehi i te horopeta me te piki haere. Ko nga waahanga mo te SR9011.I muri i nga ra 12 i roto i nga ahuatanga D: D ka werohia nga kiore ki te horopeta kotahi o te SR9011, te waka ranei i te CT6 (te korero teitei o Rev-erbα).Ko te werohanga waka karekau he whakararu i nga mahi a-roto.Heoi, ko te whakahaerenga o te horopeta kotahi o te SR9011 ka ngaro te mahi a-roto i te waa pouri o te kaupapa.Ko te mahi noa ka hoki mai i te huringa circadian e whai ake nei, e rite ana ki te whakakorenga o nga raau taero i te iti iho i te 24 haora.Ko te hekenga o te SR9011 i roto i te whanonga o te wira i roto i nga kiore i raro i nga ahuatanga pouri tonu ka whakawhirinaki ki te horopeta me te kaha (ED 50 = 56 mg / kg) he rite ki te kaha o te SR9011-takawaenga pehia o te ira urupare REV-ERB , Srebf1 , in vivo (ED 50 =67mg/kg).
Wā tuku: Tihema-06-2022