SR9011ir REV-ERBα/βIr konstatēts, ka agonisti, kodolreceptoru ģimenes locekļi, regulē bioloģisko audu metabolismu.Huangs Guodongs atklāja, ka SR9011 ir svarīga loma zebrafish autofagijas gēna ritma regulēšanā.
SR9011 ģimenes proteīniem trūkst ligandu saistoša domēna C-galā, bet tie var kavēt Rev erb proteīna ekspresiju, piesaistot kodolreceptoru inhibitoru un histona dezacetilāzi 3. Histona dezacetilāze 3 ir Rev erb agonists un mazas molekulas ķīmiskā zonde.Fon taine et al.pirmkārt, Chemicalbook ziņoja, ka SR9011 ir korelācija ar iekaisumu.SR9011 var kavēt Tr4 ekspresiju, tādējādi kontrolējot iekaisuma signālu.Ārvalstu zinātnieki ir atklājuši, ka cilvēka makrofāgos SR9011 mRNS ekspresijas palielināšana ar farmakoloģiskām metodēm tieši noved pie proinflammatoriskā faktora interleikīna-6 mRNS ekspresijas samazināšanās.
In vitro pētījums:
SR9011 atkarībā no devas palielina no REV-ERB atkarīgo represoru aktivitāti, kas novērtēta HEK293 šūnās, kas ekspresē himērisko Gal4 DNS saistošo domēnu (DBD) – REV-ERB ligandu saistošo domēnu (LBD)α or β un uz Gal4 reaģējošs luciferāzes reportieris (REV-ERBα IC50 = 790 nM, REV-ERBβ IC50 = 560 nM).SR9011 spēcīgi un efektīvi nomāc transkripciju kotransfekcijas testā, izmantojot pilna garuma REV-ERBα kopā ar luciferāzes reportieri, ko darbina Bmal1 promotors (SR9011 IC 50 = 620 nM).SR9011 nomāc BMAL1 mRNS ekspresiju HepG2 šūnās REV-ERBα/β atkarīgā veidā SR9011 nomāc krūts vēža šūnu līniju proliferāciju neatkarīgi no to ER vai HER2 statusa.Šķiet, ka SR9011 aptur krūts vēža šūnu ciklu pirms M fāzes.Ciklīns A (CCNA2) ir identificēts kā tiešs REV-ERB mērķa gēns, kas liecina, ka šī ciklīna ekspresijas nomākšana ar SR9011 var izraisīt šūnu cikla apstāšanos.Apstrāde ar SR9011 izraisa šūnu pieaugumu G 0 /G 1 fāzē un šūnu samazināšanos S un G 2 / M fāzē, kas liecina, ka REV-ERB aktivācijas rezultātā var samazināties pāreja no G 1 uz S fāzi un /vai no S uz G 2 /M fāzi.
In vivo pētījums:
SR9011 uzrāda saprātīgu plazmas ekspozīciju, tāpēc REV-ERB reaģējošo gēnu ekspresija tiek pārbaudīta peļu aknās, kuras 6 dienas tika ārstētas ar dažādām SR9011 devām. Plazmogēna aktivatora inhibitora 1. tipa gēns (Serpine1) ir REV-ERB mērķa gēns. un parāda no devas atkarīgu ekspresijas nomākšanu, reaģējot uz SR9011. Ir arī pierādīts, ka holesterīna 7α-hidroksilāzes (Cyp7a1) un sterīnu atbildes elementu saistošā proteīna (Srepf1) gēni reaģē uz REV-ERB un tiek nomākti atkarībā no devas, palielinoties summas SR9011.Pēc 12 dienām D:D apstākļos pelēm injicē vienu SR9011 devu vai nesēju pie CT6 (Rev-erbα maksimālā ekspresija).Transportlīdzekļa injekcija neizraisa diennakts lokomotorās aktivitātes traucējumus.Tomēr vienas SR9011 devas ievadīšana izraisa lokomotorās aktivitātes zudumu subjekta tumšajā fāzē.Normāla aktivitāte atgriežas nākamajā diennakts ciklā, kas atbilst zāļu klīrensam mazāk nekā 24 stundu laikā.No SR9011 atkarīgā riteņu braukšanas uzvedības samazināšanās pelēm pastāvīgā tumsā ir atkarīga no devas un ka iedarbība (ED 50 = 56 mg/kg) ir līdzīga SR9011 mediētās REV-ERB reaģējošā gēna nomākšanas spējai. , Srebf1 , in vivo (ED50 =67mg/kg).
Izlikšanas laiks: Dec-06-2022