SR9011ແມ່ນ REV-ERBα/βAgonists, ສະມາຊິກຂອງຄອບຄົວ receptor nuclear, ໄດ້ຖືກພົບເຫັນວ່າຄວບຄຸມ metabolism ຂອງເນື້ອເຍື່ອຊີວະພາບ.Huang Guodong ພົບວ່າ SR9011 ມີບົດບາດສໍາຄັນໃນການຄວບຄຸມຈັງຫວະຂອງ gene autophagy ຂອງ zebrafish.
ໂປຣຕີນໃນຄອບຄົວ SR9011 ຂາດການຜູກມັດຂອງ ligand domain ຢູ່ທີ່ C-terminal, ແຕ່ສາມາດຍັບຍັ້ງການສະແດງອອກຂອງທາດໂປຼຕີນຈາກ Rev erb ໂດຍການທົດແທນ inhibitor receptor nuclear ແລະ histone deacetylase 3. Histone deacetylase 3 ເປັນ Rev erb agonist ແລະ probe ສານເຄມີໂມເລກຸນຂະຫນາດນ້ອຍ.Fontaine et al.ທໍາອິດ, Chemicalbook ລາຍງານວ່າ SR9011 ມີຄວາມສໍາພັນກັບການອັກເສບ.SR9011 ສາມາດຍັບຍັ້ງການສະແດງອອກຂອງ Tr4, ດັ່ງນັ້ນການຄວບຄຸມສັນຍານອັກເສບ.ນັກວິຊາການຕ່າງປະເທດໄດ້ພົບເຫັນວ່າໃນ macrophages ຂອງມະນຸດ, ການເພີ່ມການສະແດງອອກ mRNA ຂອງ SR9011 ໂດຍວິທີການທາງຢາໂດຍກົງເຮັດໃຫ້ການຫຼຸດລົງຂອງການສະແດງອອກ mRNA ຂອງປັດໄຈ proinflammatory interleukin-6.
ການສຶກສາໃນ vitro:
SR9011 ຂື້ນກັບປະລິມານຢາເພີ່ມກິດຈະກໍາການບີບອັດທີ່ຂຶ້ນກັບ REV-ERB ທີ່ຖືກປະເມີນຢູ່ໃນຈຸລັງ HEK293 ສະແດງອອກເປັນ chimeric Gal4 DNA Binding Domain (DBD) – REV-ERB ligand binding domain (LBD)α or β ແລະຜູ້ສື່ຂ່າວ Gal4-responsive luciferase (REV-ERBα IC 50 = 790 nM, REV-ERBβ IC 50 = 560 nM).SR9011 ສະກັດກັ້ນການຖອດຂໍ້ຄວາມຢ່າງມີປະສິດທິພາບ ແລະ ມີປະສິດທິພາບໃນການວິເຄາະການຖ່າຍໂອນຂໍ້ມູນໂດຍໃຊ້ REV-ERB ເຕັມຄວາມຍາວ.α ພ້ອມກັບຜູ້ລາຍງານ luciferase ຂັບເຄື່ອນໂດຍຜູ້ສົ່ງເສີມ Bmal1 (SR9011 IC 50 = 620 nM).SR9011 ສະກັດກັ້ນການສະແດງອອກຂອງ BMAL1 mRNA ໃນຈຸລັງ HepG2 ໃນ REV-ERBα/β ລັກສະນະທີ່ເພິ່ງພາອາໄສ SR9011 ສະກັດກັ້ນການແຜ່ຂະຫຍາຍຂອງຈຸລັງມະເຮັງເຕົ້ານົມໂດຍບໍ່ຄໍານຶງເຖິງສະຖານະ ER ຫຼື HER2 ຂອງມັນ.SR9011 ເບິ່ງຄືວ່າຈະຢຸດວົງຈອນເຊນຂອງຈຸລັງມະເຮັງເຕົ້ານົມກ່ອນໄລຍະ M.Cyclin A ( CCNA2 ) ຖືກລະບຸວ່າເປັນ gene ເປົ້າຫມາຍໂດຍກົງຂອງ REV-ERB ແນະນໍາວ່າການສະກັດກັ້ນການສະແດງອອກຂອງ cyclin ນີ້ໂດຍ SR9011 ອາດຈະໄກ່ເກ່ຍການຈັບກຸມວົງຈອນຂອງເຊນ.ການປິ່ນປົວດ້ວຍ SR9011 ເຮັດໃຫ້ເກີດການເພີ່ມຂື້ນຂອງເຊນໃນໄລຍະ G 0 / G 1 ແລະການຫຼຸດລົງຂອງຈຸລັງໃນໄລຍະ S ແລະ G 2 / M ຊີ້ໃຫ້ເຫັນວ່າການກະຕຸ້ນຂອງ REV-ERB ອາດຈະເຮັດໃຫ້ການຫຼຸດລົງຂອງການປ່ຽນແປງຈາກໄລຍະ G 1 ຫາ S ແລະ. / ຫຼືຈາກໄລຍະ S ຫາ G 2 / M.
ການສຶກສາໃນ vivo:
SR9011 ສະແດງໃຫ້ເຫັນການໄດ້ຮັບ plasma ທີ່ສົມເຫດສົມຜົນ, ດັ່ງນັ້ນ, ການສະແດງອອກຂອງພັນທຸກໍາທີ່ຕອບສະຫນອງ REV-ERB ໄດ້ຖືກກວດສອບຢູ່ໃນຕັບຂອງຫນູທີ່ໄດ້ຮັບການປິ່ນປົວດ້ວຍປະລິມານຕ່າງໆຂອງ SR9011 ເປັນເວລາ 6 ມື້. The plasminogen activator inhibitor type 1 gene ( Serpine1 ) is a REV-ERB target gene ແລະສະແດງການຍັບຍັ້ງການສະແດງອອກໂດຍອີງໃສ່ປະລິມານຢາໃນການຕອບສະຫນອງຕໍ່ SR9011.The cholesterol 7α-hydroxylase (Cyp7a1 ) ແລະທາດໂປຼຕີນຈາກການຕອບສະຫນອງຂອງ sterol ( Srepf1 ) genes ຍັງໄດ້ຖືກສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າມີການຕອບສະຫນອງຕໍ່ REV-ERB ແລະຖືກສະກັດກັ້ນປະລິມານຂຶ້ນກັບການເພີ່ມຂຶ້ນ. ຈໍານວນ SR9011.ຫຼັງຈາກ 12 ມື້ໃນສະພາບ D:D ຫນູຖືກສັກດ້ວຍຢາດຽວຂອງ SR9011 ຫຼືຍານພາຫະນະທີ່ CT6 (ການສະແດງອອກສູງສຸດຂອງ Rev-erbα ).ການສີດຍານພາຫະນະເຮັດໃຫ້ບໍ່ມີການລົບກວນໃນກິດຈະກໍາຂອງ locomotor circadian.ຢ່າງໃດກໍ່ຕາມ, ການບໍລິຫານຂອງຢາດຽວຂອງ SR9011 ສົ່ງຜົນໃຫ້ການສູນເສຍການເຄື່ອນໄຫວຂອງ locomotor ໃນໄລຍະຄວາມມືດຂອງຫົວຂໍ້.ການເຄື່ອນໄຫວປົກກະຕິຈະກັບຄືນມາໃນຮອບວຽນ circadian ຕໍ່ໄປ, ສອດຄ່ອງກັບການເກັບກູ້ຢາເສບຕິດພາຍໃນເວລາຫນ້ອຍກວ່າ 24 ຊົ່ວໂມງ.ການຫຼຸດລົງຂອງພຶດຕິກໍາການແລ່ນລໍ້ທີ່ຂຶ້ນກັບ SR9011 ໃນຫນູພາຍໃຕ້ສະພາບຄວາມມືດຄົງທີ່ແມ່ນຂຶ້ນກັບປະລິມານຢາແລະວ່າ potency (ED 50 = 56 mg / kg) ແມ່ນຄ້າຍຄືກັນກັບ potency ຂອງ SR9011-mediated ສະກັດກັ້ນຂອງ REV-ERB genes ຕອບສະຫນອງ. , Srebf1 , ໃນ vivo (ED 50 = 67mg/kg).
ເວລາປະກາດ: ວັນທີ 06-06-2022