SR9011REV-ERB болуп саналатα/βАгонисттер, ядролук рецепторлордун үй-бүлө мүчөлөрү, биологиялык ткандардын метаболизмин жөнгө салуу үчүн табылган.Huang Guodong SR9011 зебра балыктарынын аутофагия генинин ритмин жөнгө салууда маанилүү ролду ойноорун аныктады.
SR9011 үй-бүлө протеиндеринин C-терминалында лиганддарды байланыштырган домени жок, бирок ядролук рецептордун ингибиторун жана гистон деацетилаза 3. Гистон деацетилаза 3 - бул Rev erb агонисти жана чакан молекулалуу химиялык зонд.Fon taine жана башкалар.биринчиден, Chemicalbook SR9011 сезгенүү менен байланышы бар экенин билдирди.SR9011, ошентип, сезгенүү сигналын көзөмөлдөп, Tr4 билдирүүсүнө тоскоол болот.Чет элдик окумуштуулар адамдын макрофагдарында SR9011дин mRNA экспрессиясын фармакологиялык ыкмалар менен жогорулатуу түздөн-түз провокация факторунун интерлейкин-6нын мРНК экспрессиясынын төмөндөшүнө алып келерин аныкташкан.
In vitro изилдөө:
SR9011 дозага жараша химерикалык Gal4 ДНКны байланыштыруучу доменди (DBD) - REV-ERB лиганддык байланыш доменин (LBD) туюндурган HEK293 клеткаларында бааланган REV-ERB-каранды репрессордук активдүүлүктү жогорулатат.α or β жана Gal4-жооптуу luciferase кабарчысы (REV-ERBα IC 50 =790 нМ, REV-ERBβ IC 50 =560 нМ).SR9011 толук узундуктагы REV-ERB аркылуу котрансфекциялык анализде транскрипцияны күчтүү жана натыйжалуу басатα Bmal1 промотору (SR9011 IC 50 =620 нМ) тарабынан башкарылуучу luciferase кабарчысы менен бирге.SR9011 REV-ERBдеги HepG2 клеткаларында BMAL1 mRNA экспрессиясын басатα/β -каранды ыкма SR9011 ER же HER2 статусуна карабастан, эмчек рагы клетка линияларынын пролиферациясын басат.SR9011 M фазасына чейин эмчек рагы клеткаларынын клетка циклин тындырат окшойт.Cyclin A (CCNA2) REV-ERB түз максаттуу гени катары аныкталган, бул циклиндин экспрессиясын SR9011 тарабынан басылышы клетка циклинин токтошуна ортомчулук кылышы мүмкүн.SR9011 менен дарылоо G 0 /G 1 фазасында клеткалардын көбөйүшүнө жана S жана G 2 /M фазасында клеткалардын азайышына алып келет, бул REV-ERB активдештирүү G 1ден S фазасына өтүүнүн төмөндөшүнө алып келиши мүмкүн жана /же S дан G 2 /M фазасына чейин.
In vivo изилдөө:
SR9011 акылга сыярлык плазманын экспозициясын көрсөтөт, ошентип, REV-ERB жооп берүүчү гендердин экспрессиясы 6 күн бою SR9011 ар кандай дозалары менен дарыланган чычкандардын боорунда каралат. Плазминоген активаторунун ингибиторунун 1-типтеги гени (Serpine1) REV-ERB максаттуу гени болуп саналат. жана SR9011 жооп катары экспрессиянын дозага көз каранды басылышын көрсөтөт. Холестерол 7α-гидроксилаза (Cyp7a1) жана стеролдук жооп элементин байланыштыруучу протеин (Srepf1) гендер да REV-ERBге жооп берет жана дозага жараша көбөйүү менен басылып жатат. SR9011 суммалары.D: D шарттарында 12 күндөн кийин чычкандарга SR9011 же унаанын бир дозасы CT6 (Rev-erbαнын эң жогорку көрсөткүчү) менен сайылат.Унаанын инъекциясы циркаддык кыймыл-аракеттин бузулушуна алып келбейт.Бирок, SR9011 бир дозасын башкаруу субъекттин караңгы фазасында кыймыл-аракеттин активдүүлүгүн жоготууга алып келет.Кадимки активдүүлүк кийинки циркаддык циклди кайтарат, бул дарылардын 24 сааттан аз убакытта тазаланышына шайкеш келет.Дайыма караңгылыкта чычкандардын дөңгөлөк чуркоо жүрүм-турумунун SR9011ге көз каранды азайышы дозага көз каранды жана потенциал (ED 50 =56 мг/кг) REV-ERB жооп берүүчү генинин SR9011 аркылуу басылышынын потенциясына окшош. , Srebf1, in vivo (ED 50 =67мг/кг).
Посттун убактысы: 2022-жылдын 6-декабрына чейин