SR9011គឺ REV-ERBα/βAgonists ដែលជាសមាជិកនៃគ្រួសារអ្នកទទួលនុយក្លេអ៊ែរត្រូវបានគេរកឃើញថាគ្រប់គ្រងការរំលាយអាហារនៃជាលិកាជីវសាស្រ្ត។លោក Huang Guodong បានរកឃើញថា SR9011 ដើរតួនាទីយ៉ាងសំខាន់ក្នុងការគ្រប់គ្រងចង្វាក់នៃហ្សែន autophagy របស់ zebrafish ។
ប្រូតេអ៊ីនគ្រួសារ SR9011 ខ្វះដែនភ្ជាប់ ligand នៅ C-terminal ប៉ុន្តែអាចរារាំងការបញ្ចេញមតិនៃប្រូតេអ៊ីន Rev erb ដោយជ្រើសរើសសារធាតុ inhibitor នុយក្លេអ៊ែរ និង histone deacetylase 3. Histone deacetylase 3 គឺជា Rev erb agonist និងការស៊ើបអង្កេតគីមីម៉ូលេគុលតូចមួយ។Fontaine et al ។ជាដំបូង សៀវភៅគីមីបានរាយការណ៍ថា SR9011 មានទំនាក់ទំនងជាមួយការរលាក។SR9011 អាចរារាំងការបញ្ចេញមតិរបស់ Tr4 ដូច្នេះគ្រប់គ្រងសញ្ញារលាក។អ្នកប្រាជ្ញបរទេសបានរកឃើញថានៅក្នុង macrophages របស់មនុស្សការបង្កើនកន្សោម mRNA នៃ SR9011 ដោយវិធីសាស្រ្តឱសថដោយផ្ទាល់នាំឱ្យមានការថយចុះនៃការបញ្ចេញ mRNA នៃកត្តា proinflammatory interleukin-6 ។
ការសិក្សានៅក្នុង vitro៖
កម្រិតថ្នាំ SR9011 អាស្រ័យនឹងបង្កើនសកម្មភាពរបស់ឧបករណ៍បង្ក្រាបដែលពឹងផ្អែកលើ REV-ERB ដែលត្រូវបានវាយតម្លៃនៅក្នុងកោសិកា HEK293 ដែលបង្ហាញពីដែនចងភ្ជាប់ DNA របស់ Gal4 (DBD) - REV-ERB ligand (LBD)α or β និងអ្នករាយការណ៍ luciferase ឆ្លើយតប Gal4 (REV-ERBα IC 50 = 790 nM, REV-ERBβ IC 50 = 560 nM) ។SR9011 ទប់ស្កាត់ការចម្លងយ៉ាងខ្លាំងក្លា និងមានប្រសិទ្ធភាពក្នុងការវិភាគការចម្លងដោយប្រើ REV-ERB ប្រវែងពេញα រួមជាមួយអ្នករាយការណ៍ Luciferase ដែលដឹកនាំដោយអ្នកផ្សព្វផ្សាយ Bmal1 (SR9011 IC 50 = 620 nM) ។SR9011 ទប់ស្កាត់ការបញ្ចេញមតិរបស់ BMAL1 mRNA នៅក្នុងកោសិកា HepG2 នៅក្នុង REV-ERBα/β -របៀបពឹងផ្អែក SR9011 ទប់ស្កាត់ការរីកសាយនៃកោសិកាមហារីកសុដន់ដោយមិនគិតពីស្ថានភាព ER ឬ HER2 របស់ពួកគេ។SR9011 ហាក់ដូចជាផ្អាកវដ្តកោសិកានៃកោសិកាមហារីកសុដន់មុនដំណាក់កាល M ។Cyclin A ( CCNA2 ) ត្រូវបានកំណត់ថាជាហ្សែនគោលដៅផ្ទាល់របស់ REV-ERB ដែលបង្ហាញថាការបង្ក្រាបការបញ្ចេញមតិរបស់ cyclin ដោយ SR9011 អាចសម្របសម្រួលការចាប់ខ្លួនវដ្តកោសិកា។ការព្យាបាលជាមួយ SR9011 បណ្តាលឱ្យមានការកើនឡើងនៃកោសិកាក្នុងដំណាក់កាល G 0 / G 1 និងការថយចុះនៃកោសិកាក្នុងដំណាក់កាល S និង G 2 / M ដែលបង្ហាញថាការធ្វើឱ្យសកម្មនៃ REV-ERB អាចបណ្តាលឱ្យមានការថយចុះនៃការផ្លាស់ប្តូរពីដំណាក់កាល G 1 ទៅ S និង / ឬពី S ដល់ G 2 / M ដំណាក់កាល។
នៅក្នុងការសិក្សា vivo៖
SR9011 បង្ហាញការប៉ះពាល់ប្លាស្មាសមហេតុផល ដូច្នេះការបង្ហាញនៃហ្សែនដែលឆ្លើយតប REV-ERB ត្រូវបានពិនិត្យនៅក្នុងថ្លើមរបស់សត្វកណ្តុរដែលត្រូវបានព្យាបាលដោយកម្រិតផ្សេងៗនៃ SR9011 សម្រាប់រយៈពេល 6-ថ្ងៃ។ ហ្សែនប្រភេទ 1 (Serpine1) គឺជាហ្សែនគោលដៅ REV-ERB ។ និងបង្ហាញការគាបសង្កត់ដោយអាស្រ័យលើកម្រិតដូសនៃការបញ្ចេញមតិក្នុងការឆ្លើយតបទៅនឹង SR9011។ កូលេស្តេរ៉ុល 7α-hydroxylase (Cyp7a1) និងប្រូតេអ៊ីនដែលភ្ជាប់ធាតុឆ្លើយតបស្តេរ៉ូល (Srepf1) ហ្សែនក៏ត្រូវបានបង្ហាញថាជាការឆ្លើយតបទៅនឹង REV-ERB ហើយត្រូវបានបង្ក្រាបដោយអាស្រ័យលើកម្រិតថ្នាំជាមួយនឹងការកើនឡើង។ បរិមាណនៃ SR9011 ។បន្ទាប់ពីរយៈពេល 12 ថ្ងៃនៅក្នុងលក្ខខណ្ឌ D:D សត្វកណ្តុរត្រូវបានចាក់មួយដូសនៃ SR9011 ឬយានជំនិះនៅ CT6 (កន្សោមខ្ពស់បំផុតនៃ Rev-erbα) ។ការចាក់តាមយានជំនិះមិនបណ្តាលឱ្យមានការរំខាននៅក្នុងសកម្មភាពក្បាលម៉ាស៊ីន circadian ។ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ ការគ្រប់គ្រងតែមួយដូសនៃ SR9011 បណ្តាលឱ្យបាត់បង់សកម្មភាពក្បាលម៉ាស៊ីនក្នុងអំឡុងពេលដំណាក់កាលងងឹតនៃប្រធានបទ។សកម្មភាពធម្មតាត្រលប់មកវិញនូវវដ្ត circadian បន្ទាប់ ស្របជាមួយនឹងការបោសសំអាតថ្នាំក្នុងរយៈពេលតិចជាង 24 ម៉ោង។ការថយចុះដែលពឹងផ្អែកលើ SR9011 នៃឥរិយាបថរត់កង់នៅក្នុងសត្វកណ្ដុរក្រោមលក្ខខណ្ឌនៃភាពងងឹតថេរគឺអាស្រ័យលើកម្រិតថ្នាំ ហើយថាថាមពល (ED 50 = 56 mg/kg) គឺស្រដៀងគ្នាទៅនឹងថាមពលនៃការបង្ក្រាបដែលសម្របសម្រួលដោយ SR9011 នៃហ្សែនឆ្លើយតប REV-ERB , Srebf1 , in vivo (ED 50 = 67mg/kg)។
ពេលវេលាបង្ហោះ៖ ថ្ងៃទី០៦ ខែធ្នូ ឆ្នាំ២០២២