SR9011REV-ERB болып табыладыα/βАгонистер, ядролық рецепторлар отбасының өкілдері, биологиялық тіндердің метаболизмін реттейтіні анықталды.Хуан Гуодун SR9011 зебрабалық аутофагия генінің ырғағын реттеуде маңызды рөл атқаратынын анықтады.
SR9011 тұқымдас белоктарында C-терминалында лигандтарды байланыстыратын домен жоқ, бірақ ядролық рецепторлар ингибиторын және гистон деацетилаза 3-ті тарту арқылы Rev erb ақуызының экспрессиясын тежей алады. Гистон деацетилаза 3 - Rev erb агонисті және шағын молекулалы химиялық зонд.Fon taine және т.б.біріншіден, Chemicalbook SR9011 қабынумен байланысы бар екенін хабарлады.SR9011 Tr4 экспрессиясын тежей алады, осылайша қабыну сигналын басқарады.Шетелдік ғалымдар адамның макрофагтарында SR9011 мРНҚ экспрессиясын фармакологиялық әдістермен арттыру тікелей интерлейкин-6 қабынуға қарсы факторының мРНҚ экспрессиясының төмендеуіне әкелетінін анықтады.
In vitro зерттеу:
SR9011 химерикалық Gal4 ДНҚ байланыстыру доменін (DBD) – REV-ERB лигандтарды байланыстыру доменін (LBD) экспрессиялайтын HEK293 жасушаларында бағаланған REV-ERB-тәуелді репрессорлық белсенділікті дозаға байланысты арттырады.α or β және Gal4-жауап беретін люцифераза репортері (REV-ERBα IC 50 =790 нМ, REV-ERBβ IC 50 =560 нМ).SR9011 толық ұзындықтағы REV-ERB көмегімен котрансфекциялық талдауда транскрипцияны күшті және тиімді түрде басады.α Bmal1 промоторы (SR9011 IC 50 =620 нМ) басқаратын люцифераза репортерімен бірге.SR9011 REV-ERB ішіндегі HepG2 жасушаларында BMAL1 mRNA экспрессиясын басады.α/β -тәуелді тәсілмен SR9011 ER немесе HER2 күйіне қарамастан сүт безі қатерлі ісігінің жасушаларының пролиферациясын басады.SR9011 сүт безі қатерлі ісігі жасушаларының жасушалық циклін M фазасына дейін кідіртетін сияқты.Циклин А (CCNA2) REV-ERB тікелей мақсатты гені ретінде анықталған, бұл циклиннің SR9011 экспрессиясының басылуы жасушалық циклді тоқтатуға делдалдық көрсетуі мүмкін.SR9011-мен емдеу G 0 /G 1 фазасындағы жасушалардың ұлғаюына және S және G 2 /M фазасындағы жасушалардың азаюына әкеледі, бұл REV-ERB белсендіруі G 1 фазасынан S және S фазасына өтудің төмендеуіне әкелуі мүмкін. /немесе S-ден G 2 /M фазасына дейін.
In vivo зерттеу:
SR9011 ақылға қонымды плазмалық экспозицияны көрсетеді, осылайша, REV-ERB жауап беретін гендердің экспрессиясы 6 күн бойы SR9011 әртүрлі дозаларымен өңделген тышқандардың бауырында зерттеледі. 1 типті плазминоген активаторының тежегіші гені ( Serpine1 ) REV-ERB мақсатты гені болып табылады. және SR9011-ге жауап ретінде экспрессияның дозаға тәуелді басылуын көрсетеді. Холестерин 7α-гидроксилаза (Cyp7a1) және стеролға жауап беретін элементті байланыстыратын ақуыз (Srepf1) гендерінің де REV-ERB-ге жауап беретіні және дозаға байланысты жоғарылаған сайын басылатыны көрсетілген. SR9011 сомалары.D:D жағдайында 12 күннен кейін тышқандарға SR9011 немесе көлік құралының бір дозасы CT6 деңгейінде енгізіледі (Rev-erbα ең жоғары экспрессиясы).Көлікке инъекция тәуліктік қозғалыс белсенділігін бұзбайды.Дегенмен, SR9011 бір реттік дозасын енгізу зерттелетін қараңғы фазада тірек-қимыл белсенділігінің жоғалуына әкеледі.Қалыпты белсенділік келесі тәуліктік циклді қайтарады, бұл препараттардың 24 сағаттан аз уақыт ішінде клиренсіне сәйкес келеді.Тұрақты қараңғылық жағдайында тышқандардағы доңғалақпен жүру әрекетінің SR9011-ге тәуелді төмендеуі дозаға байланысты және потенциал (ED 50 =56 мг/кг) REV-ERB жауап беретін геннің SR9011 арқылы басылуының потенциалына ұқсас. , Srebf1, in vivo (ED 50 =67 мг/кг).
Жіберу уақыты: 06 желтоқсан 2022 ж