SR9011არის REV-ERBα/βაგონისტები, ბირთვული რეცეპტორების ოჯახის წევრები, არეგულირებენ ბიოლოგიურ ქსოვილებში მეტაბოლიზმს.Huang Guodong-მა აღმოაჩინა, რომ SR9011 მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ზებრა თევზის ავტოფაგიის გენის რიტმის რეგულირებაში.
SR9011 ოჯახის ცილებს არ გააჩნიათ ლიგანდის დამაკავშირებელი დომენი C-ტერმინალზე, მაგრამ შეუძლიათ დათრგუნონ Rev erb ცილის ექსპრესია ბირთვული რეცეპტორის ინჰიბიტორისა და ჰისტონ დეაცეტილაზა 3-ის რეკრუტირებით. ჰისტონ დეაცეტილაზა 3 არის Rev erb აგონისტი და მცირე მოლეკულის ქიმიური ზონდი.ფონ ტეინი და სხვ.პირველ რიგში, Chemicalbook იტყობინება, რომ SR9011 აქვს კორელაცია ანთებასთან.SR9011-ს შეუძლია დათრგუნოს Tr4-ის ექსპრესია, რითაც აკონტროლებს ანთებით სიგნალს.უცხოელმა მეცნიერებმა დაადგინეს, რომ ადამიანის მაკროფაგებში, SR9011-ის mRNA ექსპრესიის გაზრდა ფარმაკოლოგიური მეთოდებით პირდაპირ იწვევს ინტერლეუკინ-6-ის პროანთებითი ფაქტორის mRNA ექსპრესიის შემცირებას.
ინ ვიტრო კვლევა:
SR9011 დოზადამოკიდებულად ზრდის REV-ERB-დამოკიდებულ რეპრესორულ აქტივობას, შეფასებული HEK293 უჯრედებში, რომლებიც გამოხატავენ ქიმერულ Gal4 დნმ-ის დამაკავშირებელ დომენს (DBD) - REV-ERB ლიგანდის შემაკავშირებელ დომენი (LBD)α or β და Gal4-ზე პასუხისმგებელი ლუციფერაზას მომხსენებელი (REV-ERBα IC 50 =790 ნმ, REV-ERBβ IC 50 =560 ნმ).SR9011 ძლიერად და ეფექტურად თრგუნავს ტრანსკრიპციას კოტრანსფექციის ანალიზში სრულმეტრაჟიანი REV-ERB გამოყენებითα ლუციფერაზას რეპორტიორთან ერთად, რომელსაც მართავს Bmal1 პრომოტორი (SR9011 IC 50 =620 ნმ).SR9011 თრგუნავს BMAL1 mRNA-ს ექსპრესიას HepG2 უჯრედებში REV-ERB-შიα/β -დამოკიდებული მეთოდი SR9011 თრგუნავს სარძევე ჯირკვლის კიბოს უჯრედული ხაზების პროლიფერაციას, მიუხედავად მათი ER ან HER2 სტატუსისა.როგორც ჩანს, SR9011 აჩერებს ძუძუს კიბოს უჯრედების უჯრედულ ციკლს M ფაზამდე.ციკლინი A (CCNA2) იდენტიფიცირებულია, როგორც REV-ERB-ის პირდაპირი სამიზნე გენი, რაც ვარაუდობს, რომ SR9011-ით ამ ციკლინის ექსპრესიის დათრგუნვამ შეიძლება გამოიწვიოს უჯრედული ციკლის გაჩერება.SR9011-ით მკურნალობა იწვევს უჯრედების ზრდას G 0 /G 1 ფაზაში და უჯრედების შემცირებას S და G 2 /M ფაზაში, რაც ვარაუდობს, რომ REV-ERB-ის გააქტიურებამ შეიძლება გამოიწვიოს G 1-დან S ფაზაზე გადასვლის შემცირება და /ან S-დან G 2 /M ფაზამდე.
in vivo კვლევა:
SR9011 აჩვენებს პლაზმის გონივრულ ექსპოზიციას, შესაბამისად, REV-ERB მგრძნობიარე გენების ექსპრესია განიხილება თაგვების ღვიძლში, რომლებიც მკურნალობდნენ SR9011-ის სხვადასხვა დოზებით 6 დღის განმავლობაში. პლაზმინოგენის აქტივატორის ინჰიბიტორის ტიპი 1 გენი (Serpine1) არის REV-ERB სამიზნე გენი. და აჩვენებს გამოხატვის დოზადამოკიდებულ დათრგუნვას SR9011-ის საპასუხოდ. ქოლესტერინის 7α-ჰიდროქსილაზა (Cyp7a1) და სტეროლის პასუხის ელემენტის დამაკავშირებელი პროტეინის (Srepf1) გენები ასევე რეაგირებენ REV-ERB-ზე და დოზადამოკიდებულად თრგუნავენ ზრდასთან ერთად. თანხები SR9011.12 დღის შემდეგ D:D პირობებში თაგვებს შეჰყავთ SR9011-ის ერთჯერადი დოზა ან მანქანა CT6-ზე (Rev-erbα-ის პიკური გამოხატულება).სატრანსპორტო საშუალების ინექცია არ იწვევს ცირკადული მოძრაობის აქტივობის დარღვევას.თუმცა, SR9011-ის ერთჯერადი დოზის შეყვანა იწვევს ლოკომოტორული აქტივობის დაკარგვას სუბიექტის ბნელ ფაზაში.ნორმალური აქტივობა აბრუნებს მომდევნო ცირკადულ ციკლს, რომელიც შეესაბამება წამლების კლირენსს 24 საათზე ნაკლებ დროში.მუდმივი სიბნელის პირობებში თაგვებში ბორბლის მოძრაობის ქცევის SR9011-ზე დამოკიდებული შემცირება დოზაზეა დამოკიდებული და რომ პოტენციალი (ED 50 = 56 მგ/კგ) მსგავსია REV-ERB პასუხისმგებელი გენის SR9011-ის შუამავლობით ჩახშობის ძალასთან. , Srebf1, in vivo (ED 50 =67 მგ/კგ).
გამოქვეყნების დრო: დეკ-06-2022