SR9011 CAS 1379686-29-9 研究

SR9011REV-ERBですα/β核内受容体ファミリーのメンバーであるアゴニストは、生体組織の代謝を調節することがわかっています。Huang Guodong 氏は、SR9011 がゼブラフィッシュのオートファジー遺伝子のリズムの調節に重要な役割を果たしていることを発見しました。

SR9011 ファミリータンパク質は C 末端にリガンド結合ドメインを欠いていますが、核内受容体阻害剤およびヒストンデアセチラーゼ 3 を動員することで Rev erb タンパク質の発現を阻害できます。ヒストン デアセチラーゼ 3 は Rev erb アゴニストであり、小分子化学プローブです。フォンテーヌら。まず、Chemicalbook は SR9011 が炎症と相関があると報告しました。SR9011 は Tr4 の発現を阻害し、炎症シグナルを制御します。外国の学者らは、ヒトのマクロファージにおいて、薬理学的方法によるSR9011のmRNA発現の増加が、炎症誘発因子インターロイキン-6のmRNA発現の減少に直接つながることを発見した。

インビトロ研究:

SR9011 は、キメラ Gal4 DNA 結合ドメイン (DBD) – REV-ERB リガンド結合ドメイン (LBD) を発現する HEK293 細胞で評価された REV-ERB 依存性リプレッサー活性を用量依存的に増加させます。α or β Gal4 応答性ルシフェラーゼ レポーター (REV-ERB)α IC 50 =790 nM、REV-ERBβ ＩＣ ５０ ＝５６０ｎＭ）。SR9011 は、全長 REV-ERB を使用したコトランスフェクションアッセイにおいて転写を強力かつ効果的に抑制しますα Bmal1 プロモーターによって駆動されるルシフェラーゼ レポーター (SR9011 IC 50 = 620 nM) とともに。SR9011 は REV-ERB の HepG2 細胞における BMAL1 mRNA の発現を抑制しますα/β SR9011 は、ER または HER2 の状態に関係なく、乳がん細胞株の増殖を依存的に抑制します。SR9011 は、M 期の前に乳がん細胞の細胞周期を停止させるようです。サイクリン A (CCNA2) は REV-ERB の直接の標的遺伝子として同定されており、SR9011 によるこのサイクリンの発現の抑制が細胞周期停止を媒介する可能性があることが示唆されています。SR9011 による治療により、G 0 /G 1 期の細胞が増加し、S 期および G 2 /M 期の細胞が減少しました。これは、REV-ERB の活性化により、G 1 期から S 期への移行が減少している可能性があることを示唆しています。 /またはSからG 2 /Mフェーズへ。

インビボ研究:

SR9011 合理的な血漿曝露を示すため、さまざまな用量の SR9011 を 6 日間投与したマウスの肝臓で REV-ERB 応答遺伝子の発現が検査されます。プラスミノーゲン アクチベーター阻害剤タイプ 1 遺伝子 (Serpine1) は、REV-ERB 標的遺伝子です。コレステロール 7α-ヒドロキシラーゼ (Cyp7a1) およびステロール応答エレメント結合タンパク質 (Srepf1) 遺伝子も REV-ERB に応答することが示されており、SR9011 の増加に伴って用量依存的に抑制されます。 SR9011の量。Ｄ：Ｄ条件で１２日後、マウスにＣＴ６（Ｒｅｖ－ｅｒｂαのピーク発現）で単回用量のＳＲ９０１１またはビヒクルを注射する。ビヒクル注射は概日運動活動に混乱を引き起こしません。しかしながら、SR9011の単回投与は、被験者の暗期中の運動活動の損失をもたらす。通常の活動は次の概日周期に戻り、これは 24 時間未満での薬物のクリアランスと一致します。一定の暗闇条件下でのマウスにおける車輪走行行動のSR9011依存性の減少は用量依存性であり、その効力(ED 50 =56 mg/kg)はSR9011を介したREV-ERB応答遺伝子の抑制の効力と同様である。 、Ｓｒｅｂｆ１、インビボ（ＥＤ ５０ ＝６７ｍｇ／ｋｇ）。