SR9011 CAS 1379686-29-9 PENELITIAN

SR9011adalah REV-ERBα/βAgonis, anggota keluarga reseptor inti, telah ditemukan mengatur metabolisme jaringan biologis.Huang Guodong menemukan bahwa SR9011 berperan penting dalam mengatur ritme gen autophagy ikan zebra.

Protein keluarga SR9011 tidak memiliki domain pengikat ligan di terminal-C, tetapi dapat menghambat ekspresi protein Rev erb dengan merekrut inhibitor reseptor nuklir dan histone deacetylase 3. Histone deacetylase 3 adalah agonis Rev erb dan probe kimia molekul kecil.Fon taine dkk.pertama, Chemicalbook melaporkan bahwa SR9011 memiliki korelasi dengan peradangan.SR9011 dapat menghambat ekspresi Tr4, sehingga mengendalikan sinyal inflamasi.Sarjana asing telah menemukan bahwa pada makrofag manusia, peningkatan ekspresi mRNA SR9011 dengan metode farmakologis secara langsung menyebabkan penurunan ekspresi mRNA faktor proinflamasi interleukin-6.

Studi in vitro:

Ketergantungan dosis SR9011 meningkatkan aktivitas represor yang bergantung pada REV-ERB yang dinilai dalam sel HEK293 yang mengekspresikan Domain Pengikatan DNA Gal4 (DBD) chimeric – Domain pengikat ligan (LBD) REV-ERBα or β dan reporter luciferase yang responsif terhadap Gal4 (REV-ERBα IC 50 =790nM, REV-ERBβ IC 50 =560 nM).SR9011 secara ampuh dan mujarab menekan transkripsi dalam uji kotransfeksi menggunakan REV-ERB full-lengthα bersama dengan reporter luciferase yang digerakkan oleh promotor Bmal1 (SR9011 IC 50 =620 nM).SR9011 menekan ekspresi mRNA BMAL1 dalam sel HepG2 dalam REV-ERBα/β Cara yang bergantung pada SR9011 menekan proliferasi garis sel kanker payudara terlepas dari status ER atau HER2nya.SR9011 tampaknya menghentikan siklus sel sel kanker payudara sebelum fase M.Cyclin A (CCNA2) diidentifikasi sebagai gen target langsung REV-ERB yang menunjukkan bahwa penekanan ekspresi cyclin ini oleh SR9011 dapat memediasi penghentian siklus sel.Pengobatan dengan SR9011 menghasilkan peningkatan sel pada fase G 0 /G 1 dan penurunan sel pada fase S dan G 2 /M menunjukkan bahwa aktivasi REV-ERB dapat mengakibatkan penurunan transisi dari fase G 1 ke fase S dan /atau dari fase S ke G 2 /M.

Studi in vivo:

SR9011 menampilkan paparan plasma yang wajar, dengan demikian, ekspresi gen responsif REV-ERB diperiksa di hati tikus yang diobati dengan berbagai dosis SR9011 selama 6 hari. Gen penghambat aktivator plasminogen tipe 1 (Serpine1) adalah gen target REV-ERB dan menampilkan penekanan ekspresi yang bergantung pada dosis sebagai respons terhadap SR9011. Gen kolesterol 7α-hidroksilase (Cyp7a1) dan protein pengikat elemen respons sterol (Srepf1) juga telah terbukti responsif terhadap REV-ERB dan ditekan secara bergantung pada dosis dengan meningkatnya sejumlah SR9011.Setelah 12 hari dalam kondisi D:D, tikus disuntik dengan SR9011 dosis tunggal atau kendaraan di CT6 (ekspresi puncak Rev-erbα).Injeksi kendaraan tidak menyebabkan gangguan pada aktivitas lokomotor sirkadian.Namun, pemberian dosis tunggal SR9011 mengakibatkan hilangnya aktivitas alat gerak selama fase gelap subjek.Aktivitas normal kembali ke siklus sirkadian berikutnya, konsisten dengan pembersihan obat dalam waktu kurang dari 24 jam.Penurunan perilaku berlari roda yang bergantung pada SR9011 pada tikus dalam kondisi kegelapan konstan bergantung pada dosis dan potensinya (ED 50 = 56 mg/kg) serupa dengan potensi penekanan gen responsif REV-ERB yang dimediasi SR9011 , Srebf1 , in vivo (ED 50 =67mg/kg).