SR9011REV-ERB էα/βՊարզվել է, որ ագոնիստները՝ միջուկային ընկալիչների ընտանիքի անդամները, կարգավորում են կենսաբանական հյուսվածքների նյութափոխանակությունը։Huang Guodong-ը պարզել է, որ SR9011-ը կարևոր դեր է խաղում zebrafish autophagy գենի ռիթմի կարգավորման գործում:
SR9011 ընտանիքի սպիտակուցները չունեն լիգանդ կապող տիրույթ C-տերմինալում, սակայն կարող են արգելակել Rev erb սպիտակուցի էքսպրեսիան՝ հավաքագրելով միջուկային ընկալիչների արգելակիչ և հիստոն դեացետիլազ 3:Ֆոն Թեյն և այլք:նախ, Chemicalbook-ը հաղորդում է, որ SR9011-ը կապ ունի բորբոքման հետ:SR9011-ը կարող է արգելակել Tr4-ի արտահայտումը, այդպիսով վերահսկելով բորբոքային ազդանշանը:Օտարերկրյա գիտնականները պարզել են, որ մարդու մակրոֆագներում SR9011-ի mRNA էքսպրեսիայի ավելացումը դեղաբանական մեթոդներով ուղղակիորեն հանգեցնում է ինտերլեյկին-6 պրոբորբոքային գործոնի mRNA արտահայտման նվազմանը:
In vitro ուսումնասիրություն.
SR9011-ը դոզայից կախված մեծացնում է REV-ERB-ից կախված ռեպրեսորային ակտիվությունը, որը գնահատվում է HEK293 բջիջներում, որոնք արտահայտում են քիմերիկ Gal4 ԴՆԹ կապող տիրույթ (DBD) – REV-ERB լիգանդի կապող տիրույթ (LBD)α or β և Gal4-ին արձագանքող լյուցիֆերազի լրագրող (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 = 560 նՄ):SR9011-ը հզոր և արդյունավետ կերպով ճնշում է տրանսկրիպցիան համատրանսֆեկցիոն վերլուծության ժամանակ՝ օգտագործելով ամբողջական REV-ERBα Bmal1 պրոմոութորի կողմից առաջնորդվող լյուցիֆերազային ռեպորտորի հետ միասին (SR9011 IC 50 =620 նՄ):SR9011-ը ճնշում է BMAL1 mRNA-ի արտահայտումը HepG2 բջիջներում REV-ERB-ումα/β - SR9011-ի կախված ձևը ճնշում է կրծքագեղձի քաղցկեղի բջիջների տարածումը` անկախ դրանց ER կամ HER2 կարգավիճակից:SR9011-ը, կարծես, դադարեցնում է կրծքագեղձի քաղցկեղի բջիջների բջջային ցիկլը M փուլից առաջ:Ցիկլին A-ն (CCNA2) նույնացվում է որպես REV-ERB-ի ուղղակի թիրախային գեն, ինչը ենթադրում է, որ այս ցիկլինի արտահայտման ճնշումը SR9011-ով կարող է միջնորդել բջջային ցիկլի դադարեցմանը:SR9011-ով բուժումը հանգեցնում է բջիջների ավելացմանը G 0 /G 1 փուլում և բջիջների նվազմանը S և G 2 /M փուլերում, ինչը ենթադրում է, որ REV-ERB-ի ակտիվացումը կարող է հանգեցնել G 1-ից S փուլ անցման նվազմանը և / կամ S-ից G 2 /M փուլ:
In vivo ուսումնասիրություն.
SR9011 ցուցադրում է պլազմայի ողջամիտ ազդեցություն, հետևաբար, REV-ERB արձագանքող գեների էքսպրեսիան հետազոտվում է SR9011-ի տարբեր չափաբաժիններով 6 օրվա ընթացքում բուժված մկների լյարդում: Պլազմինոգենի ակտիվացնողի տիպի 1 գենը (Serpine1) REV-ERB թիրախային գեն է: և ցուցադրում է արտահայտման դոզայից կախված ճնշում՝ ի պատասխան SR9011: Խոլեստերինի 7α-հիդրօքսիլազայի (Cyp7a1) և ստերոլի պատասխան տարրը կապող սպիտակուցի (Srepf1) գեները նույնպես արձագանքում են REV-ERB-ին և դոզան կախված են ճնշված աճի հետ: գումարները SR9011:D:D պայմաններում 12 օր հետո մկներին ներարկվում է SR9011-ի մեկ դոզան կամ փոխադրամիջոց CT6-ում (Rev-erbα-ի գագաթնակետային արտահայտություն):Տրանսպորտային միջոցների ներարկումը չի հանգեցնում ցիրկադային շարժողական գործունեության խանգարման:Այնուամենայնիվ, SR9011-ի մեկ դոզայի ընդունումը հանգեցնում է շարժողական ակտիվության կորստի՝ թեմայի մութ փուլում:Նորմալ ակտիվությունը վերադարձնում է հաջորդ ցիրկադային ցիկլը, որը համահունչ է դեղերի մաքրմանը 24 ժամից պակաս ժամանակում:SR9011-ից կախված անիվի վազքի վարքագծի նվազումը մկների մոտ մշտական մթության պայմաններում կախված է դոզայից, և որ ուժը (ED 50 = 56 մգ/կգ) նման է SR9011-ով միջնորդավորված REV-ERB արձագանքող գենի ճնշման ուժին: , Srebf1, in vivo (ED 50 =67 մգ/կգ):
Հրապարակման ժամանակը՝ Dec-06-2022