SR9011egy REV-ERBα/βÚgy találták, hogy az agonisták, a nukleáris receptor család tagjai, szabályozzák a biológiai szövetek anyagcseréjét.Huang Guodong azt találta, hogy az SR9011 fontos szerepet játszik a zebradáni autofágia gén ritmusának szabályozásában.
Az SR9011 család fehérjéiből hiányzik a ligandumkötő domén a C-terminálison, de gátolhatják a Rev erb fehérje expresszióját azáltal, hogy nukleáris receptor inhibitort és hiszton-deacetiláz 3-at vonnak be. A hiszton-deacetiláz 3 egy Rev erb agonista és egy kis molekulájú kémiai próba.Fon taine et al.először is, a Chemicalbook arról számolt be, hogy az SR9011 összefüggésben áll a gyulladással.Az SR9011 gátolja a Tr4 expresszióját, így szabályozza a gyulladásos jelet.Külföldi kutatók azt találták, hogy humán makrofágokban az SR9011 mRNS expressziójának farmakológiai módszerekkel történő növelése közvetlenül az interleukin-6 proinflammatorikus faktor mRNS expressziójának csökkenéséhez vezet.
In vitro vizsgálat:
Az SR9011 dózisfüggően növeli a kiméra Gal4 DNS-kötő domént (DBD) – REV-ERB ligandkötő domént (LBD) expresszáló HEK293 sejtekben mért REV-ERB-függő represszor aktivitást.α or β és egy Gal4-re reagáló luciferáz riporter (REV-ERBα IC50=790 nM, REV-ERBβ IC50=560 nM).Az SR9011 erőteljesen és hatékonyan gátolja a transzkripciót a teljes hosszúságú REV-ERB-t használó kotranszfekciós vizsgálatbanα a Bmal1 promoter által vezérelt luciferáz riporterrel együtt (SR9011 IC 50 = 620 nM).Az SR9011 elnyomja a BMAL1 mRNS expresszióját HepG2 sejtekben REV-ERB-benα/β -függő módon Az SR9011 gátolja az emlőrák sejtvonalak proliferációját, függetlenül azok ER vagy HER2 állapotától.Úgy tűnik, hogy az SR9011 megállítja az emlőráksejtek sejtciklusát az M fázis előtt.A ciklin A-t (CCNA2) a REV-ERB közvetlen célgénjeként azonosították, ami arra utal, hogy ennek a ciklinnek az expressziójának SR9011 általi elnyomása közvetítheti a sejtciklus leállását.Az SR9011-gyel végzett kezelés a sejtek számának növekedését eredményezi a G 0 /G 1 fázisban és a sejtek számának csökkenését az S és G 2 / M fázisban, ami arra utal, hogy a REV-ERB aktiválása a G 1 fázisból az S fázisba való csökkent átmenetet eredményezhet. /vagy S-ről G 2 /M fázisra.
In vivo vizsgálat:
SR9011 ésszerű plazmaexpozíciót mutat, így a REV-ERB-re reagáló gének expresszióját vizsgálják különböző dózisú SR9011-gyel 6 napon keresztül kezelt egerek májában. Az 1-es típusú plazminogén aktivátor inhibitor gén (Serpine1) egy REV-ERB célgén. és az SR9011-re adott válaszként az expresszió dózisfüggő szuppresszióját mutatja. A koleszterin 7α-hidroxiláz (Cyp7a1) és a szterol válaszelem-kötő fehérje (Srepf1) gének szintén érzékenyek a REV-ERB-re, és dózisfüggően elnyomják a növekedést. SR9011 összegek.12 nap elteltével D:D körülmények között az egereket egyetlen adag SR9011-gyel vagy hordozóval injektáltuk a CT6-nál (Rev-erbα expressziójának csúcsa).A járműbefecskendezés nem okoz fennakadást a cirkadián mozgási aktivitásban.Az SR9011 egyetlen dózisának beadása azonban a mozgásszervi aktivitás elvesztését eredményezi az alany sötét fázisában.A normál aktivitás visszaadja a következő cirkadián ciklust, összhangban azzal, hogy a gyógyszerek kevesebb mint 24 órán belül kiürülnek.Az egerek kerékfutási viselkedésének SR9011-függő csökkenése állandó sötétség mellett dózisfüggő, és a hatékonyság (ED 50 = 56 mg/kg) hasonló a REV-ERB-re reagáló gén SR9011 által közvetített elnyomásának hatékonyságához. , Srebf1, in vivo (ED50=67 mg/kg).
Feladás időpontja: 2022. december 06