SR9011je REV-ERBα/βUtvrđeno je da agonisti, članovi obitelji nuklearnih receptora, reguliraju metabolizam bioloških tkiva.Huang Guodong otkrio je da SR9011 igra važnu ulogu u regulaciji ritma gena za autofagiju zebrice.
Proteini obitelji SR9011 nemaju domenu za vezanje liganda na C-terminalu, ali mogu inhibirati ekspresiju Rev erb proteina regrutiranjem inhibitora nuklearnog receptora i histon deacetilaze 3. Histon deacetilaze 3 je Rev erb agonist i kemijska sonda male molekule.Fon taine i sur.Prvo, Chemicalbook je objavio da SR9011 ima korelaciju s upalom.SR9011 može inhibirati ekspresiju Tr4, kontrolirajući tako upalni signal.Strani znanstvenici otkrili su da u ljudskim makrofagima povećanje ekspresije mRNA SR9011 farmakološkim metodama izravno dovodi do smanjenja ekspresije mRNA proupalnog faktora interleukina-6.
Studija in vitro:
SR9011 ovisno o dozi povećava REV-ERB-ovisnu represorsku aktivnost procijenjenu u HEK293 stanicama koje izražavaju himernu Gal4 DNA veznu domenu (DBD) – REV-ERB ligand veznu domenu (LBD)α or β i reporter luciferaze koji reagira na Gal4 (REV-ERBα ICso =790 nM, REV-ERBβ ICso =560 nM).SR9011 snažno i učinkovito potiskuje transkripciju u kotransfekcijskom testu koristeći REV-ERB pune duljineα zajedno s luciferaznim reporterom kojeg pokreće Bmal1 promotor (SR9011 IC50 =620 nM).SR9011 potiskuje ekspresiju BMAL1 mRNA u HepG2 stanicama u REV-ERBα/β -ovisan način SR9011 suzbija proliferaciju staničnih linija raka dojke bez obzira na njihov ER ili HER2 status.Čini se da SR9011 zaustavlja stanični ciklus stanica raka dojke prije M faze.Ciklin A (CCNA2) identificiran je kao izravni ciljni gen REV-ERB-a što sugerira da supresija ekspresije ovog ciklina pomoću SR9011 može posredovati u zaustavljanju staničnog ciklusa.Liječenje SR9011 rezultira povećanjem broja stanica u G 0 /G 1 fazi i smanjenjem broja stanica u S i G 2 /M fazi što sugerira da aktivacija REV-ERB-a može rezultirati smanjenim prijelazom iz G 1 u S fazu i /ili od S do G 2 /M faze.
Studija in vivo:
SR9011 pokazuje razumnu izloženost u plazmi, stoga se ekspresija gena koji reagiraju na REV-ERB ispituje u jetri miševa tretiranih različitim dozama SR9011 tijekom 6 dana. Gen inhibitora aktivatora plazminogena tipa 1 (Serpine1) ciljni je gen REV-ERB i pokazuje supresiju ekspresije ovisnu o dozi kao odgovor na SR9011. Geni za kolesterol 7α-hidroksilazu ( Cyp7a1 ) i protein koji veže element odgovora na sterol ( Srpf1 ) također su pokazali da reagiraju na REV-ERB i da su ovisno o dozi potisnuti s povećanjem iznosi SR9011.Nakon 12 dana u D:D uvjetima miševima je ubrizgana jedna doza SR9011 ili nosača na CT6 (vršna ekspresija Rev-erbα).Ubrizgavanje nosača ne uzrokuje poremećaje u cirkadijalnoj lokomotornoj aktivnosti.Međutim, primjena jedne doze SR9011 rezultira gubitkom lokomotorne aktivnosti tijekom predmetne mračne faze.Normalna aktivnost vraća sljedeći cirkadijalni ciklus, u skladu s klirensom lijekova za manje od 24 sata.Smanjenje ponašanja trčanja kotača ovisno o SR9011 kod miševa u uvjetima stalne tame ovisi o dozi i da je snaga (ED 50 =56 mg/kg) slična snazi supresije gena koji reagira na REV-ERB posredovanu SR9011 , Srebfl, in vivo (ED50 =67 mg/kg).
Vrijeme objave: 6. prosinca 2022