SR9011é un REV-ERBα/βDescubriuse que os agonistas, membros da familia dos receptores nucleares, regulan o metabolismo dos tecidos biolóxicos.Huang Guodong descubriu que SR9011 xoga un papel importante na regulación do ritmo do xene da autofaxia do peixe cebra.
As proteínas da familia SR9011 carecen dun dominio de unión ao ligando no C-terminal, pero poden inhibir a expresión da proteína Reverb ao recrutar un inhibidor do receptor nuclear e a histona desacetilase 3. A histona desacetilase 3 é un agonista de Reverb e unha sonda química de pequenas moléculas.Fon taine et al.en primeiro lugar, Chemicalbook informou de que SR9011 ten unha correlación coa inflamación.SR9011 pode inhibir a expresión de Tr4, controlando así o sinal inflamatorio.Os estudosos estranxeiros descubriron que nos macrófagos humanos, o aumento da expresión de ARNm de SR9011 por métodos farmacolóxicos leva directamente á diminución da expresión de ARNm do factor proinflamatorio interleucina-6.
Estudo in vitro:
SR9011 aumenta de forma dependente da dose a actividade represora dependente de REV-ERB avaliada nas células HEK293 que expresan un dominio de unión de ligando (LBD) quimérico Gal4 DNA Binding Domain (DBD) - REV-ERB ligand binding domain (LBD)α or β e un reporteiro de luciferase sensible a Gal4 (REV-ERBα IC 50 = 790 nM, REV-ERBβ IC 50 = 560 nM).SR9011 suprime de forma potente e eficaz a transcrición nun ensaio de cotransfección usando REV-ERB de lonxitude completaα xunto cun indicador de luciferase impulsado polo promotor Bmal1 (SR9011 IC 50 = 620 nM).SR9011 suprime a expresión do ARNm de BMAL1 nas células HepG2 nun REV-ERBα/β SR9011 suprime a proliferación das liñas celulares de cancro de mama independentemente do seu estado ER ou HER2.SR9011 parece deter o ciclo celular das células do cancro de mama antes da fase M.A ciclina A (CCNA2) identifícase como un xene diana directo de REV-ERB o que suxire que a supresión da expresión desta ciclina por parte de SR9011 pode mediar na detención do ciclo celular.O tratamento con SR9011 ten como resultado un aumento das células na fase G 0 /G 1 e unha diminución das células na fase S e G 2 /M, o que suxire que a activación de REV-ERB pode ter como resultado unha diminución da transición da fase G 1 á fase S. /ou de fase S a G 2 /M.
Estudo in vivo:
SR9011 mostra unha exposición plasmática razoable, polo que se examina a expresión dos xenes que responden a REV-ERB no fígado dos ratos tratados con varias doses de SR9011 durante 6 días. O xene inhibidor do activador do plasminóxeno tipo 1 (Serpine1) é un xene diana REV-ERB. e mostra a supresión da expresión dependente da dose en resposta a SR9011. Tamén se demostrou que os xenes da proteína de unión ao elemento de resposta do colesterol 7α-hidroxilase (Cyp7a1) e do esterol (Srepf1) responden a REV-ERB e suprimense en función da dose co aumento. cantidades de SR9011.Despois de 12 días en condicións D:D, os ratos son inxectados cunha única dose de SR9011 ou vehículo en CT6 (expresión máxima de Rev-erbα).A inxección do vehículo non provoca interrupcións na actividade locomotora circadiana.Non obstante, a administración dunha dose única de SR9011 provoca a perda da actividade locomotora durante a fase escura do suxeito.A actividade normal devolve o seguinte ciclo circadiano, consistente coa eliminación dos fármacos en menos de 24 horas.A diminución dependente de SR9011 no comportamento das rodas nos ratos en condicións de escuridade constante depende da dose e que a potencia (ED 50 = 56 mg/kg) é similar á potencia da supresión mediada por SR9011 dun xene sensible a REV-ERB. , Srebf1 , in vivo (ED 50 = 67 mg/kg).
Hora de publicación: Dec-06-2022