SR9011on REV-ERBα/βAgonistien, tumareseptoriperheen jäsenten, on havaittu säätelevän biologisten kudosten aineenvaihduntaa.Huang Guodong havaitsi, että SR9011:llä on tärkeä rooli seeprakalan autofagiageenin rytmin säätelyssä.
SR9011-perheen proteiineista puuttuu ligandia sitova domeeni C-päästä, mutta ne voivat estää Rev erb -proteiinin ilmentymisen värväämällä tumareseptorin estäjää ja histonideasetylaasi 3:a. Histonideasetylaasi 3 on Rev erb -agonisti ja pienimolekyylinen kemiallinen koetin.Fon taine et ai.Ensinnäkin Chemicalbook raportoi, että SR9011:llä on korrelaatio tulehduksen kanssa.SR9011 voi estää Tr4:n ilmentymisen sääteleen siten tulehdussignaalia.Ulkomaiset tutkijat ovat havainneet, että ihmisen makrofageissa SR9011:n mRNA-ilmentymisen lisääminen farmakologisilla menetelmillä johtaa suoraan proinflammatorisen tekijän interleukiini-6:n mRNA-ilmentymisen vähenemiseen.
In vitro -tutkimus:
SR9011 lisää annosriippuvaisesti REV-ERB-riippuvaista repressoriaktiivisuutta, joka on arvioitu HEK293-soluissa, jotka ilmentävät kimeeristä Gal4-DNA:ta sitovaa domeenia (DBD) – REV-ERB-ligandia sitovaa domeenia (LBD)α or β ja Gal4-responsiivinen lusiferaasireportteri (REV-ERBα IC50 = 790 nM, REV-ERBβ IC50 = 560 nM).SR9011 tukahduttaa tehokkaasti ja tehokkaasti transkription yhteistransfektiomäärityksessä, jossa käytetään täyspitkää REV-ERB:täα yhdessä lusiferaasireportterin kanssa, jota ohjaa Bmal1-promoottori (SR9011 IC50 = 620 nM).SR9011 estää BMAL1-mRNA:n ilmentymisen HepG2-soluissa REV-ERB:ssäα/β riippuvaisella tavalla SR9011 estää rintasyöpäsolulinjojen proliferaatiota niiden ER- tai HER2-statuksesta riippumatta.SR9011 näyttää pysäyttävän rintasyöpäsolujen solusyklin ennen M-vaihetta.Sykliini A (CCNA2) tunnistetaan REV-ERB:n suoraksi kohdegeeniksi, mikä viittaa siihen, että SR9011:n aiheuttama tämän sykliinin ilmentymisen suppressio voi välittää solusyklin pysähtymistä.Käsittely SR9011:llä johtaa solujen lisääntymiseen G0/G1-vaiheessa ja solujen määrän vähenemiseen S- ja G2/M-vaiheessa, mikä viittaa siihen, että REV-ERB:n aktivaatio voi johtaa vähentyneeseen siirtymiseen G1-vaiheesta S-vaiheeseen ja /tai S-vaiheesta G2/M-vaiheeseen.
In vivo -tutkimus:
SR9011 on kohtuullinen plasma-altistus, joten REV-ERB-responsiivisten geenien ilmentymistä tutkitaan hiirten maksassa, joita on hoidettu eri annoksilla SR9011:tä 6 päivän ajan. Plasminogeenin aktivaattorin estäjätyypin 1 geeni (Serpine1) on REV-ERB-kohdegeeni ja osoittaa annoksesta riippuvaa ekspression suppressiota vasteena SR9011:lle. Kolesteroli-7a-hydroksylaasi (Cyp7a1) ja sterolivasteelementtiä sitova proteiini (Srepf1) geenien on myös osoitettu olevan herkkiä REV-ERB:lle ja ne vähenevät annosriippuvaisesti lisääntyessä summat SR9011.12 päivän jälkeen D:D-olosuhteissa hiiriin injektoidaan yksittäinen annos SR9011:tä tai vehikkeliä CT6:ssa (Rev-erba:n ilmentymisen huippu).Ajoneuvoinjektio ei aiheuta häiriöitä vuorokausiliikenteessä.Yksittäisen SR9011-annoksen antaminen johtaa kuitenkin lokomotorisen aktiivisuuden menettämiseen kohteen pimeän vaiheen aikana.Normaali aktiivisuus palauttaa seuraavan vuorokausisyklin, mikä on yhdenmukainen lääkkeiden puhdistuman kanssa alle 24 tunnissa.SR9011-riippuvainen pyörän ajokäyttäytymisen heikkeneminen hiirillä jatkuvassa pimeässä on annoksesta riippuvaista ja että teho (ED 50 = 56 mg/kg) on samanlainen kuin SR9011-välitteisen REV-ERB-responsiivisen geenin suppression teho. , Srebfl, in vivo (ED50 = 67 mg/kg).
Postitusaika: 06.12.2022