SR9011 CAS 1379686-29-9 RESEARCH

SR9011یک REV-ERB استα/βآگونیست ها، اعضای خانواده گیرنده های هسته ای، متابولیسم بافت های بیولوژیکی را تنظیم می کنند.Huang Guodong دریافت که SR9011 نقش مهمی در تنظیم ریتم ژن اتوفاژی گورخرماهی دارد.

پروتئین های خانواده SR9011 فاقد دامنه اتصال لیگاند در ترمینال C هستند، اما می توانند بیان پروتئین Rev erb را با به کارگیری بازدارنده گیرنده هسته ای و هیستون دی استیلاز 3 مهار کنند. هیستون داستیلاز 3 یک آگونیست Rev erb و یک پروب شیمیایی مولکول کوچک است.فون تین و همکاراندر ابتدا، Chemicalbook گزارش داد که SR9011 با التهاب همبستگی دارد.SR9011 می تواند بیان Tr4 را مهار کند، بنابراین سیگنال التهابی را کنترل می کند.محققان خارجی دریافته‌اند که در ماکروفاژهای انسانی، افزایش بیان mRNA SR9011 با روش‌های دارویی مستقیماً منجر به کاهش بیان mRNA عامل پیش‌التهابی اینترلوکین-6 می‌شود.

مطالعه آزمایشگاهی:

SR9011 وابسته به دوز فعالیت سرکوبگر وابسته به REV-ERB ارزیابی شده در سلول‌های HEK293 را افزایش می‌دهد که دامنه اتصال کایمریک Gal4 DNA (DBD) - دامنه اتصال لیگاند REV-ERB (LBD) را بیان می‌کنند.α or β و یک گزارشگر لوسیفراز پاسخگو به Gal4 (REV-ERBα آی سی 50 = 790 نانومتر، REV-ERBβ IC 50 = 560 نانومتر).SR9011 به طور قوی و موثر رونویسی را در یک روش هم ترانسفکشن با استفاده از REV-ERB تمام قد سرکوب می کند.α همراه با یک گزارشگر لوسیفراز که توسط پروموتر Bmal1 هدایت می شود (SR9011 IC 50 = 620 nM).SR9011 بیان mRNA ژن BMAL1 را در سلول های HepG2 در یک REV-ERB سرکوب می کند.α/β روش وابسته SR9011 تکثیر رده های سلولی سرطان پستان را بدون توجه به وضعیت ER یا HER2 سرکوب می کند.به نظر می رسد SR9011 چرخه سلولی سلول های سرطان سینه را قبل از فاز M متوقف می کند.Cyclin A (CCNA2) به عنوان یک ژن هدف مستقیم REV-ERB شناسایی شده است که نشان می دهد سرکوب بیان این سیکلین توسط SR9011 ممکن است باعث توقف چرخه سلولی شود.درمان با SR9011 منجر به افزایش سلول ها در فاز G 0 / G 1 و کاهش سلول ها در فاز S و G 2 / M می شود که نشان می دهد فعال شدن REV-ERB ممکن است منجر به کاهش انتقال از G 1 به S شود و /یا از فاز S تا G2 /M.

مطالعه in vivo:

SR9011 قرار گرفتن در معرض پلاسمایی معقول را نشان می دهد، بنابراین، بیان ژن های پاسخ دهنده REV-ERB در کبد موش هایی که با دوزهای مختلف SR9011 به مدت 6 روز درمان شده اند، بررسی می شود. ژن مهارکننده فعال کننده پلاسمینوژن نوع 1 (Serpine1) یک ژن هدف REV-ERB است. و سرکوب بیان وابسته به دوز را در پاسخ به SR9011 نشان می‌دهد. ژن‌های کلسترول 7α-هیدروکسیلاز (Cyp7a1) و پروتئین متصل شونده به عنصر پاسخ استرول (Srepf1) نیز نشان داده‌اند که به REV-ERB پاسخ می‌دهند و با افزایش وابسته به دوز سرکوب می‌شوند. مقادیر SR9011.پس از 12 روز در شرایط D:D، موش‌ها با یک دوز واحد SR9011 یا وسیله نقلیه در CT6 (اوج بیان Rev-erbα) تزریق می‌شوند.تزریق وسیله نقلیه هیچ اختلالی در فعالیت حرکتی شبانه روزی ایجاد نمی کند.با این حال، تجویز یک دوز از SR9011 منجر به از دست دادن فعالیت حرکتی در طول فاز تاریک موضوع می شود.فعالیت طبیعی چرخه شبانه روزی بعدی را برمی گرداند، مطابق با پاکسازی داروها در کمتر از 24 ساعت.کاهش وابسته به SR9011 در رفتار چرخش چرخ در موش‌ها در شرایط تاریکی ثابت وابسته به دوز است و این قدرت (ED 50 = 56 میلی‌گرم بر کیلوگرم) مشابه قدرت سرکوب با واسطه SR9011 یک ژن پاسخ‌دهنده REV-ERB است. Srebf1، در داخل بدن (ED 50 = 67mg/kg).