SR9011REV-ERB bat daα/βAgonistek, hartzaile nuklearren familiako kideak, ehun biologikoen metabolismoa erregulatzen dutela aurkitu da.Huang Guodong-ek aurkitu zuen SR9011-k zeresan handia duela zebra-arrainaren autofagia genearen erritmoa erregulatzeko.
SR9011 familiako proteinek ez dute C-terminalean ligando-loturako domeinurik, baina Reverb proteinaren adierazpena inhibitu dezakete hartzaile nuklearren inhibitzailea eta histona deacetilasa 3. Histone deacetylase 3 Reverb agonista eta molekula txikiko zunda kimiko bat da.Fon taine et al.lehenik eta behin, Chemicalbook-ek jakinarazi zuen SR9011-k hanturarekin erlazioa duela.SR9011-k Tr4-ren adierazpena inhibitu dezake, horrela hanturazko seinalea kontrolatuz.Atzerriko jakintsuek aurkitu dute giza makrofagoetan, metodo farmakologikoen bidez SR9011 mRNA-ren adierazpena handitzeak zuzenean interleukina-6 faktore proinflamatorioaren mRNA-ren adierazpena gutxitzea eragiten duela.
In vitro azterketa:
SR9011-k dosiaren arabera handitzen du HEK293 zeluletan ebaluatutako REV-ERB-ren menpeko errepresio-jarduera, Gal4 DNA Binding Domain (DBD) kimeriko bat adierazten dutenak - REV-ERB ligand loting domain (LBD)α or β eta Gal4-ri erantzuten dion luciferasa berriemaile bat (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 = 560 nM).SR9011-k modu indartsu eta eraginkorrean kentzen du transkripzioa kotransfekzio-saiakuntza batean, REV-ERB luzea erabilizα Bmal1 sustatzaileak (SR9011 IC 50 =620 nM) bultzatutako luciferasa berritzaile batekin batera.SR9011-k BMAL1 mRNAren adierazpena kentzen du HepG2 zeluletan REV-ERB bateanα/β SR9011-k bularreko minbiziaren zelula-lerroen ugalketa kentzen du bere ER edo HER2 egoera edozein dela ere.SR9011 badirudi bularreko minbizi-zelulen ziklo zelularra pausatzen duela M fasearen aurretik.Cyclin A (CCNA2) REV-ERB-ren helburu zuzeneko gene gisa identifikatzen da, SR9011-ek ziklina honen adierazpena kentzeak ziklo zelularraren geldialdiaren bitartekaritza izan dezakeela iradokitzen duena.SR9011-arekin tratamenduak G 0 /G 1 fasean zelulen hazkundea eta S eta G 2 /M fasean zelulak gutxitzea eragiten du, REV-ERBren aktibazioa G 1etik S faserako trantsizioa gutxitzea eragin dezakeela iradokitzen duena. /edo S-tik G 2 /M fasera.
In vivo azterketa:
SR9011 arrazoizko plasma-esposizioa erakusten du, beraz, REV-ERB erantzuteko geneen adierazpena SR9011 dosi ezberdinekin tratatutako saguen gibelean aztertzen da 6 egunez. Plasminogenoaren aktibazio-inhibitzailea 1 motako genea (Serpine1) REV-ERB xede-genea da. eta SR9011-ri erantzuteko dosiaren araberako espresioaren kentzea erakusten du. Kolesterolaren 7α-hidroxilasa (Cyp7a1) eta esterolen erantzunaren elementu lotzeko proteina (Srepf1) geneak ere frogatu dira REV-ERB-ri erantzuten diotela eta dosiaren arabera kentzen dira gero eta handiagoa den heinean. SR9011 zenbatekoak.D:D baldintzetan 12 egun igaro ondoren, saguei SR9011 dosi bakarra edo ibilgailua injektatzen zaie CT6-n (Rev-erbα-ren adierazpen gorena).Ibilgailuen injekzioak ez du etenik eragiten zirkadianoko lokomozio-jardueran.Hala ere, SR9011 dosi bakarra emateak lokomozio-jarduera galtzen du gaiaren fase ilunean.Jarduera normalak hurrengo ziklo zirkadianoa itzultzen du, 24 ordu baino gutxiagoan sendagaien garbiketarekin bat datorrena.SR9011-ren menpeko gurpil-jokabidearen murrizketa saguetan etengabeko iluntasun-baldintzetan dosiaren araberakoa da eta potentzia (ED 50 = 56 mg/kg) SR9011-ren bitartez REV-ERB erantzuteko gene baten kentzearen potentziaren antzekoa da. , Srebf1 , in vivo (ED 50 =67mg/kg).
Argitalpenaren ordua: 2022-12-06