SR9011on REV-ERBα/βOn leitud, et agonistid, mis kuuluvad tuumaretseptorite perekonda, reguleerivad bioloogiliste kudede metabolismi.Huang Guodong leidis, et SR9011 mängib olulist rolli sebrakala autofagia geeni rütmi reguleerimisel.
SR9011 perekonna valkudel puudub C-otsas ligandi siduv domeen, kuid need võivad pärssida Rev erb valgu ekspressiooni, värbades tuumaretseptori inhibiitorit ja histooni deatsetülaasi 3. Histooni deatsetülaas 3 on Rev erb agonist ja väikese molekuliga keemiline sond.Fon taine et al.esiteks teatas Chemicalbook, et SR9011 on korrelatsioonis põletikuga.SR9011 võib pärssida Tr4 ekspressiooni, kontrollides seega põletikulist signaali.Välismaised teadlased on leidnud, et inimese makrofaagides põhjustab SR9011 mRNA ekspressiooni suurendamine farmakoloogiliste meetoditega otseselt põletikueelse faktori interleukiin-6 mRNA ekspressiooni vähenemist.
In vitro uuring:
SR9011 suurendab annusest sõltuvalt REV-ERB-sõltuvat repressori aktiivsust, mida hinnati HEK293 rakkudes, mis ekspresseerivad kimäärset Gal4 DNA sidumisdomeeni (DBD) – REV-ERB ligandi siduvat domeeni (LBD)α or β ja Gal4-le reageeriv lutsiferaasi reporter (REV-ERBα IC50 = 790 nM, REV-ERBβ IC50 = 560 nM).SR9011 pärsib tugevalt ja tõhusalt transkriptsiooni kotransfektsiooni testis, kasutades täispikka REV-ERBα koos lutsiferaasi reporteriga, mida juhib Bmal1 promootor (SR9011 IC50 = 620 nM).SR9011 pärsib BMAL1 mRNA ekspressiooni HepG2 rakkudes REV-ERB-sα/β sõltuval viisil SR9011 pärsib rinnavähi rakuliinide proliferatsiooni sõltumata nende ER või HER2 staatusest.Näib, et SR9011 peatab rinnavähirakkude rakutsükli enne M-faasi.Tsükliin A (CCNA2) on identifitseeritud REV-ERB otsese sihtgeenina, mis viitab sellele, et selle tsükliini ekspressiooni pärssimine SR9011 poolt võib vahendada rakutsükli seiskumist.Ravi SR9011-ga põhjustab rakkude arvu suurenemist G 0 /G 1 faasis ja rakkude arvu vähenemist S ja G 2 / M faasis, mis viitab sellele, et REV-ERB aktiveerimine võib põhjustada ülemineku vähenemist G 1 faasist S faasi ja /või S-st G2 /M-faasi.
In vivo uuring:
SR9011 avaldab mõistlikku plasmakontsentratsiooni, seega uuritakse REV-ERB-le reageerivate geenide ekspressiooni hiirte maksas, keda raviti 6 päeva jooksul erinevate annustega SR9011. Plasminogeeni aktivaatori inhibiitori tüüp 1 geen (Serpine1) on REV-ERB sihtgeen. ja näitab annusest sõltuvat ekspressiooni pärssimist vastusena SR9011-le. Kolesterooli 7α-hüdroksülaasi (Cyp7a1) ja sterooli vastuseelemente siduva valgu (Srepf1) geenid on samuti osutunud reageerivaks REV-ERB-le ja on annusest sõltuvad pärsitud, suurendades summad SR9011.Pärast 12-päevast D:D tingimustes viibimist süstitakse hiirtele ühekordne annus SR9011 või vehiikulit CT6 juures (Rev-erbα ekspressiooni tipp).Sõiduki süstimine ei põhjusta ööpäevase lokomotoorse aktiivsuse häireid.Kuid SR9011 ühekordse annuse manustamine põhjustab lokomotoorse aktiivsuse kadumise subjekti pimedas faasis.Normaalne aktiivsus naaseb järgmise ööpäevase tsükli, mis on kooskõlas ravimite kliirensiga vähem kui 24 tunni jooksul.SR9011-st sõltuv rataste liikumiskäitumise vähenemine hiirtel pideva pimeduse tingimustes on annusest sõltuv ja tugevus (ED50 = 56 mg/kg) on sarnane SR9011-vahendatud REV-ERB reageeriva geeni supressiooni tugevusega. , Srebfl, in vivo (ED50 = 67 mg/kg).
Postitusaeg: 06. detsember 2022