SR9011 CAS 1379686-29-9 INVESTIGACIÓN

SR9011es un REV-ERBα/βSe ha descubierto que los agonistas, miembros de la familia de los receptores nucleares, regulan el metabolismo de los tejidos biológicos.Huang Guodong descubrió que SR9011 desempeña un papel importante en la regulación del ritmo del gen de autofagia del pez cebra.

Las proteínas de la familia SR9011 carecen de un dominio de unión a ligando en el terminal C, pero pueden inhibir la expresión de la proteína Rev erb mediante el reclutamiento del inhibidor del receptor nuclear y la histona desacetilasa 3. La histona desacetilasa 3 es un agonista de Rev erb y una sonda química de molécula pequeña.Fontaine et al.En primer lugar, Chemicalbook informó que SR9011 tiene una correlación con la inflamación.SR9011 puede inhibir la expresión de Tr4, controlando así la señal inflamatoria.Investigadores extranjeros han descubierto que en los macrófagos humanos, el aumento de la expresión del ARNm de SR9011 mediante métodos farmacológicos conduce directamente a una disminución de la expresión del ARNm del factor proinflamatorio interleucina-6.

Estudio in vitro:

SR9011 aumenta de forma dependiente de la dosis la actividad represora dependiente de REV-ERB evaluada en células HEK293 que expresan un dominio de unión al ADN (DBD) Gal4 quimérico – dominio de unión al ligando (LBD) de REV-ERBα or β y un indicador de luciferasa sensible a Gal4 (REV-ERBα IC50 = 790 nM, REV-ERBβ CI50 = 560 nM).SR9011 suprime potente y eficazmente la transcripción en un ensayo de cotransfección utilizando REV-ERB de longitud completaα junto con un indicador de luciferasa impulsado por el promotor Bmal1 (SR9011 IC50 =620 nM).SR9011 suprime la expresión del ARNm de BMAL1 en células HepG2 en un REV-ERBα/β De manera dependiente, SR9011 suprime la proliferación de líneas celulares de cáncer de mama independientemente de su estado de ER o HER2.SR9011 parece detener el ciclo celular de las células de cáncer de mama antes de la fase M.La ciclina A (CCNA2) se identifica como un gen diana directo de REV-ERB, lo que sugiere que la supresión de la expresión de esta ciclina por SR9011 puede mediar en la detención del ciclo celular.El tratamiento con SR9011 da como resultado un aumento de células en la fase G 0/G 1 y una disminución de células en las fases S y G 2 /M, lo que sugiere que la activación de REV-ERB puede estar dando como resultado una disminución de la transición de la fase G 1 a la fase S y /o de la fase S a G 2 /M.

Estudio in vivo:

SR9011 muestra una exposición plasmática razonable, por lo tanto, la expresión de los genes que responden a REV-ERB se examina en el hígado de ratones tratados con varias dosis de SR9011 durante 6 días. El gen inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (Serpine1) es un gen diana de REV-ERB. y muestra una supresión de la expresión dependiente de la dosis en respuesta a SR9011. También se ha demostrado que los genes de la colesterol 7α-hidroxilasa (Cyp7a1) y de la proteína de unión al elemento de respuesta de esteroles (Srepf1) responden a REV-ERB y se suprimen de forma dependiente de la dosis al aumentar cantidades de SR9011.Después de 12 días en condiciones D:D, a los ratones se les inyecta una dosis única de SR9011 o vehículo en CT6 (expresión máxima de Rev-erbα).La inyección de vehículo no causa alteración en la actividad locomotora circadiana.Sin embargo, la administración de una dosis única de SR9011 produce la pérdida de la actividad locomotora durante la fase oscura del sujeto.La actividad normal regresa en el siguiente ciclo circadiano, consistente con la eliminación de los fármacos en menos de 24 horas.La disminución dependiente de SR9011 en el comportamiento de carrera de ruedas en los ratones en condiciones de oscuridad constante depende de la dosis y la potencia (ED50 = 56 mg/kg) es similar a la potencia de la supresión mediada por SR9011 de un gen sensible a REV-ERB. , Srebf1, in vivo (DE50 = 67 mg/kg).