SR9011 CAS 1379686-29-9 FORSCHUNG

SR9011ist ein REV-ERBα/βEs wurde festgestellt, dass Agonisten, Mitglieder der Kernrezeptorfamilie, den Stoffwechsel biologischer Gewebe regulieren.Huang Guodong fand heraus, dass SR9011 eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Rhythmus des Zebrafisch-Autophagie-Gens spielt.

Den Proteinen der SR9011-Familie fehlt eine Ligandenbindungsdomäne am C-Terminus, sie können jedoch die Expression des Rev-Erb-Proteins durch Rekrutierung von Kernrezeptor-Inhibitor und Histon-Deacetylase 3 hemmen. Histon-Deacetylase 3 ist ein Rev-Erb-Agonist und eine chemische Sonde aus kleinen Molekülen.Fontaine et al.Erstens berichtete Chemicalbook, dass SR9011 einen Zusammenhang mit Entzündungen hat.SR9011 kann die Expression von Tr4 hemmen und so das Entzündungssignal kontrollieren.Ausländische Wissenschaftler haben herausgefunden, dass in menschlichen Makrophagen die Erhöhung der mRNA-Expression von SR9011 durch pharmakologische Methoden direkt zu einer Verringerung der mRNA-Expression des proinflammatorischen Faktors Interleukin-6 führt.

In-vitro-Studie:

SR9011 erhöht dosisabhängig die REV-ERB-abhängige Repressoraktivität, die in HEK293-Zellen ermittelt wurde, die eine chimäre Gal4-DNA-Bindungsdomäne (DBD) – REV-ERB-Ligandenbindungsdomäne (LBD) exprimieren.α or β und ein Gal4-responsiver Luciferase-Reporter (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 =560 nM).SR9011 unterdrückt die Transkription in einem Cotransfektionstest unter Verwendung von REV-ERB voller Länge wirksam und wirksamα zusammen mit einem Luciferase-Reporter, der vom Bmal1-Promotor angetrieben wird (SR9011 IC 50 =620 nM).SR9011 unterdrückt die Expression von BMAL1-mRNA in HepG2-Zellen in einem REV-ERBα/β -abhängige Weise unterdrückt SR9011 die Proliferation der Brustkrebszelllinien unabhängig von ihrem ER- oder HER2-Status.SR9011 scheint den Zellzyklus der Brustkrebszellen vor der M-Phase zu unterbrechen.Cyclin A (CCNA2) wird als direktes Zielgen von REV-ERB identifiziert, was darauf hindeutet, dass die Unterdrückung der Expression dieses Cyclins durch SR9011 den Stillstand des Zellzyklus vermitteln könnte.Die Behandlung mit SR9011 führt zu einer Zunahme der Zellen in der G 0 /G 1-Phase und einer Abnahme der Zellen in der S- und G 2 /M-Phase, was darauf hindeutet, dass die Aktivierung von REV-ERB zu einem verringerten Übergang von der G 1- zur S-Phase führen könnte /oder von der S- zur G 2 /M-Phase.

In-vivo-Studie:

SR9011 zeigt eine angemessene Plasmaexposition, daher wird die Expression von REV-ERB-responsiven Genen in der Leber von Mäusen untersucht, die 6 Tage lang mit verschiedenen Dosen von SR9011 behandelt wurden. Das Plasminogenaktivator-Inhibitor-Typ-1-Gen (Serpine1) ist ein REV-ERB-Zielgen und zeigt eine dosisabhängige Unterdrückung der Expression als Reaktion auf SR9011. Es wurde auch gezeigt, dass die Gene Cholesterin 7α-Hydroxylase (Cyp7a1) und Sterol Response Element Binding Protein (Srepf1) auf REV-ERB ansprechen und mit zunehmender Dosis dosisabhängig unterdrückt werden Mengen von SR9011.Nach 12 Tagen unter D:D-Bedingungen wird den Mäusen eine Einzeldosis SR9011 oder Vehikel bei CT6 (Höchstexpression von Rev-erbα) injiziert.Die Injektion des Vehikels verursacht keine Störung der zirkadianen Bewegungsaktivität.Allerdings führt die Verabreichung einer Einzeldosis SR9011 zu einem Verlust der Bewegungsaktivität während der Dunkelphase des Probanden.Im nächsten zirkadianen Zyklus kehrt die normale Aktivität zurück, was zu einer Clearance der Medikamente in weniger als 24 Stunden führt.Die SR9011-abhängige Abnahme des Radlaufverhaltens bei den Mäusen unter konstanten Dunkelheitsbedingungen ist dosisabhängig und die Wirksamkeit (ED 50 = 56 mg/kg) ähnelt der Wirksamkeit der SR9011-vermittelten Unterdrückung eines REV-ERB-responsiven Gens , Srebf1, in vivo (ED 50 =67 mg/kg).