SR9011er en REV-ERBα/βAgonister, medlemmer af kernereceptorfamilien, har vist sig at regulere metabolismen af biologiske væv.Huang Guodong fandt ud af, at SR9011 spiller en vigtig rolle i at regulere rytmen af autofagi-genet for zebrafisk.
SR9011-familieproteiner mangler et ligandbindingsdomæne ved C-terminalen, men kan hæmme ekspressionen af Reverb-protein ved at rekruttere nuklear receptorhæmmer og histon-deacetylase 3. Histon-deacetylase 3 er en Reverb-agonist og en lille molekyle kemisk probe.Fon taine et al.For det første rapporterede Chemicalbook, at SR9011 har en sammenhæng med inflammation.SR9011 kan hæmme ekspressionen af Tr4 og dermed kontrollere det inflammatoriske signal.Udenlandske forskere har fundet ud af, at i humane makrofager fører forøgelse af mRNA-ekspressionen af SR9011 ved farmakologiske metoder direkte til et fald i mRNA-ekspressionen af proinflammatorisk faktor interleukin-6.
In vitro undersøgelse:
SR9011 øger dosisafhængigt den REV-ERB-afhængige repressoraktivitet vurderet i HEK293-celler, der udtrykker et kimært Gal4 DNA-bindingsdomæne (DBD) - REV-ERB ligandbindingsdomæne (LBD)α or β og en Gal4-responsiv luciferase-reporter (REV-ERBα IC50 = 790 nM, REV-ERBβ IC50 = 560 nM).SR9011 undertrykker kraftigt og effektivt transkription i et cotransfektionsassay ved brug af REV-ERB i fuld længdeα sammen med en luciferase-reporter drevet af Bmal1-promotoren (SR9011 IC50 = 620 nM).SR9011 undertrykker ekspressionen af BMAL1-mRNA i HepG2-celler i en REV-ERBα/β -afhængig måde SR9011 undertrykker proliferation af brystcancercellelinjerne uanset deres ER- eller HER2-status.SR9011 ser ud til at sætte brystkræftcellernes cellecyklus på pause før M-fasen.Cyclin A (CCNA2) er identificeret som et direkte målgen af REV-ERB, hvilket tyder på, at undertrykkelse af ekspression af dette cyclin af SR9011 kan mediere cellecyklusstandsningen.Behandling med SR9011 resulterer i en stigning i celler i G 0 /G 1-fasen og et fald i celler i S- og G 2 /M-fasen, hvilket tyder på, at aktivering af REV-ERB kan resultere i nedsat overgang fra G 1- til S-fasen og /eller fra S til G2/M fase.
In vivo undersøgelse:
SR9011 udviser rimelig plasmaeksponering, således undersøges ekspressionen af REV-ERB-responsive gener i leveren på mus behandlet med forskellige doser af SR9011 i 6 dage. Plasminogenaktivatorhæmmer type 1-genet (Serpine1) er et REV-ERB-målgen og viser dosisafhængig suppression af ekspression som respons på SR9011. Kolesterol 7α-hydroxylase (Cyp7a1) og sterol respons element bindende protein (Srepf1) gener har også vist sig at være responsive på REV-ERB og er dosisafhængige undertrykte med stigende beløb på SR9011.Efter 12 dage i D:D-betingelser injiceres mus med en enkelt dosis SR9011 eller vehikel ved CT6 (peak ekspression af Rev-erba).Køretøjsindsprøjtning forårsager ingen afbrydelse i den cirkadiske lokomotoriske aktivitet.Imidlertid resulterer administration af en enkelt dosis SR9011 i tab af lokomotorisk aktivitet under den pågældende mørke fase.Normal aktivitet returnerer den næste cirkadiske cyklus, i overensstemmelse med clearance af stofferne på mindre end 24 timer.Det SR9011-afhængige fald i hjulløbsadfærd hos musene under konstante mørkeforhold er dosisafhængig, og at styrken (ED50 = 56 mg/kg) svarer til styrken af SR9011-medieret undertrykkelse af et REV-ERB-responsivt gen Srebfl, in vivo (ED50 = 67 mg/kg).
Posttid: Dec-06-2022