side_banner

nyheder

SR9011 CAS 1379686-29-9 FORSKNING

SR9011er en REV-ERBα/βAgonister, medlemmer af kernereceptorfamilien, har vist sig at regulere metabolismen af ​​biologiske væv.Huang Guodong fandt ud af, at SR9011 spiller en vigtig rolle i at regulere rytmen af ​​autofagi-genet for zebrafisk.

SR9011-familieproteiner mangler et ligandbindingsdomæne ved C-terminalen, men kan hæmme ekspressionen af ​​Reverb-protein ved at rekruttere nuklear receptorhæmmer og histon-deacetylase 3. Histon-deacetylase 3 er en Reverb-agonist og en lille molekyle kemisk probe.Fon taine et al.For det første rapporterede Chemicalbook, at SR9011 har en sammenhæng med inflammation.SR9011 kan hæmme ekspressionen af ​​Tr4 og dermed kontrollere det inflammatoriske signal.Udenlandske forskere har fundet ud af, at i humane makrofager fører forøgelse af mRNA-ekspressionen af ​​SR9011 ved farmakologiske metoder direkte til et fald i mRNA-ekspressionen af ​​proinflammatorisk faktor interleukin-6.

In vitro undersøgelse:

SR9011 øger dosisafhængigt den REV-ERB-afhængige repressoraktivitet vurderet i HEK293-celler, der udtrykker et kimært Gal4 DNA-bindingsdomæne (DBD) - REV-ERB ligandbindingsdomæne (LBD)α or β og en Gal4-responsiv luciferase-reporter (REV-ERBα IC50 = 790 nM, REV-ERBβ IC50 = 560 nM).SR9011 undertrykker kraftigt og effektivt transkription i et cotransfektionsassay ved brug af REV-ERB i fuld længdeα sammen med en luciferase-reporter drevet af Bmal1-promotoren (SR9011 IC50 = 620 nM).SR9011 undertrykker ekspressionen af ​​BMAL1-mRNA i HepG2-celler i en REV-ERBα/β -afhængig måde SR9011 undertrykker proliferation af brystcancercellelinjerne uanset deres ER- eller HER2-status.SR9011 ser ud til at sætte brystkræftcellernes cellecyklus på pause før M-fasen.Cyclin A (CCNA2) er identificeret som et direkte målgen af ​​REV-ERB, hvilket tyder på, at undertrykkelse af ekspression af dette cyclin af SR9011 kan mediere cellecyklusstandsningen.Behandling med SR9011 resulterer i en stigning i celler i G 0 /G 1-fasen og et fald i celler i S- og G 2 /M-fasen, hvilket tyder på, at aktivering af REV-ERB kan resultere i nedsat overgang fra G 1- til S-fasen og /eller fra S til G2/M fase.

In vivo undersøgelse:

SR9011 udviser rimelig plasmaeksponering, således undersøges ekspressionen af ​​REV-ERB-responsive gener i leveren på mus behandlet med forskellige doser af SR9011 i 6 dage. Plasminogenaktivatorhæmmer type 1-genet (Serpine1) er et REV-ERB-målgen og viser dosisafhængig suppression af ekspression som respons på SR9011. Kolesterol 7α-hydroxylase (Cyp7a1) og sterol respons element bindende protein (Srepf1) gener har også vist sig at være responsive på REV-ERB og er dosisafhængige undertrykte med stigende beløb på SR9011.Efter 12 dage i D:D-betingelser injiceres mus med en enkelt dosis SR9011 eller vehikel ved CT6 (peak ekspression af Rev-erba).Køretøjsindsprøjtning forårsager ingen afbrydelse i den cirkadiske lokomotoriske aktivitet.Imidlertid resulterer administration af en enkelt dosis SR9011 i tab af lokomotorisk aktivitet under den pågældende mørke fase.Normal aktivitet returnerer den næste cirkadiske cyklus, i overensstemmelse med clearance af stofferne på mindre end 24 timer.Det SR9011-afhængige fald i hjulløbsadfærd hos musene under konstante mørkeforhold er dosisafhængig, og at styrken (ED50 = 56 mg/kg) svarer til styrken af ​​SR9011-medieret undertrykkelse af et REV-ERB-responsivt gen Srebfl, in vivo (ED50 = 67 mg/kg).

 


Posttid: Dec-06-2022