SR9011yn REV-ERBα/βCanfuwyd bod agonyddion, aelodau o'r teulu derbynyddion niwclear, yn rheoleiddio metaboledd meinweoedd biolegol.Canfu Huang Guodong fod SR9011 yn chwarae rhan bwysig wrth reoleiddio rhythm genyn awtophagy zebrafish.
Nid oes gan broteinau teulu SR9011 barth rhwymo ligand yn y derfynell C, ond gallant atal mynegiant protein y Parchg trwy recriwtio atalydd derbynnydd niwclear a deacetylase histone 3. Mae Histone deacetylase 3 yn weithydd Rev erb ac yn chwiliedydd cemegol moleciwl bach.Fon taine et al.yn gyntaf, dywedodd Chemicalbook fod gan SR9011 gydberthynas â llid.Gall SR9011 atal mynegiant Tr4, gan reoli'r signal llidiol.Mae ysgolheigion tramor wedi canfod, mewn macroffagau dynol, bod cynyddu mynegiant mRNA SR9011 trwy ddulliau ffarmacolegol yn arwain yn uniongyrchol at ostyngiad yn y mynegiant mRNA o ffactor proinflammatory interleukin-6.
Astudiaeth in vitro:
Mae dos-ddibynnol SR9011 yn cynyddu'r gweithgaredd gwrthwasgydd dibynnol REV-ERB a aseswyd mewn celloedd HEK293 sy'n mynegi Parth Rhwymo DNA Gal4 chimerig (DBD) - parth rhwymo ligand REV-ERB (LBD)α or β a gohebydd luciferase sy'n ymateb i Gal4 (REV-ERBα IC 50 = 790 nm, REV-ERBβ IC 50 = 560 nM).Mae SR9011 yn atal trawsgrifio mewn assay cyd-drawsgludo yn rymus ac yn effeithiol gan ddefnyddio REV-ERB hyd llawnα ynghyd â gohebydd luciferase a yrrir gan yr hyrwyddwr Bmal1 (SR9011 IC 50 = 620 nM).Mae SR9011 yn atal mynegiant mRNABMAL1 mewn celloedd HepG2 mewn REV-ERBα/β -dibynnol Mae SR9011 yn atal gormodedd o linellau celloedd canser y fron waeth beth fo'u statws ER neu HER2.Mae'n ymddangos bod SR9011 yn oedi cylchred celloedd canser y fron cyn y cyfnod M.Mae Cyclin A ( CCNA2 ) wedi'i nodi fel genyn targed uniongyrchol o REV-ERB sy'n awgrymu y gallai atal mynegiant y cyclin hwn gan SR9011 gyfryngu'r arestiad cylchred celloedd.Mae triniaeth gyda SR9011 yn arwain at gynnydd mewn celloedd yn y cyfnod G 0 / G 1 a gostyngiad mewn celloedd yn y cyfnod S a G 2 / M sy'n awgrymu y gallai actifadu REV-ERB fod yn arwain at lai o drosglwyddo o gyfnod G 1 i S a /neu o gyfnod S i G 2 /M.
Astudiaeth in vivo:
SR9011 yn dangos amlygiad plasma rhesymol, felly, mae mynegiant genynnau ymatebol REV-ERB yn cael ei archwilio yn iau llygod sy'n cael eu trin â dosau amrywiol o SR9011 am 6 diwrnod. Mae'r atalydd plasminogen actifydd math 1 genyn ( Serpine1 ) yn genyn targed REV-ERB ac yn arddangos ataliad mynegiant sy'n ddibynnol ar ddos mewn ymateb i SR9011. Dangoswyd hefyd bod genynnau elfen rhwymol protein elfen ymateb sterol colesterol 7α-hydroxylase ( Cyp7a1 ) a sterol ( Srepf1 ) yn ymatebol i REV-ERB ac yn cael eu hatal yn ddibynnol ar ddos gyda chynnydd symiau o SR9011.Ar ôl 12 diwrnod mewn amodau D:D mae llygod yn cael eu chwistrellu gydag un dos o SR9011 neu gerbyd yn CT6 (mynegiant brig o Rev-erbα ).Nid yw pigiad cerbyd yn achosi unrhyw aflonyddwch mewn gweithgaredd locomotor circadian.Fodd bynnag, mae rhoi dos sengl o SR9011 yn arwain at golli gweithgaredd locomotor yn ystod y cyfnod tywyll pwnc.Mae gweithgaredd arferol yn dychwelyd y cylch circadian nesaf, yn gyson â chlirio'r cyffuriau mewn llai na 24 awr.Mae'r gostyngiad sy'n ddibynnol ar SR9011 mewn ymddygiad rhedeg olwynion yn y llygod o dan amodau tywyllwch cyson yn dibynnu ar ddos a bod y nerth (ED 50 = 56 mg/kg) yn debyg i nerth ataliad genyn ymatebol REV-ERB trwy gyfryngu SR9011. , Srebf1 , in vivo (ED 50 =67mg/kg).
Amser postio: Rhag-06-2022