SR9011je REV-ERBα/βBylo zjištěno, že agonisté, členové rodiny jaderných receptorů, regulují metabolismus biologických tkání.Huang Guodong zjistil, že SR9011 hraje důležitou roli při regulaci rytmu genu autofagie zebrafish.
Proteiny rodiny SR9011 postrádají na C-konci doménu vázající ligand, ale mohou inhibovat expresi proteinu Rev erb tím, že přijmou inhibitor jaderného receptoru a histon deacetylázu 3. Histon deacetyláza 3 je agonista Rev erb a chemická sonda s malou molekulou.Fon taine a kol.za prvé, Chemicalbook oznámil, že SR9011 má korelaci se zánětem.SR9011 může inhibovat expresi Tr4, a tak kontrolovat zánětlivý signál.Zahraniční vědci zjistili, že v lidských makrofázích zvýšení exprese mRNA SR9011 farmakologickými metodami přímo vede ke snížení exprese mRNA prozánětlivého faktoru interleukinu-6.
Studie in vitro:
SR9011 v závislosti na dávce zvyšuje REV-ERB-dependentní represorovou aktivitu hodnocenou v HEK293 buňkách exprimujících chimérickou Gal4 DNA vazebnou doménu (DBD) – REV-ERB ligand vazebnou doménu (LBD)α or β a Gal4-responzivní luciferázový reportér (REV-ERBα IC50 = 790 nM, REV-ERBβ IC50 = 560 nM).SR9011 silně a účinně potlačuje transkripci v kotransfekčním testu pomocí REV-ERB plné délkyα spolu s luciferázovým reportérem řízeným promotorem Bmal1 (SR9011 IC50 =620 nM).SR9011 potlačuje expresi mRNA BMAL1 v buňkách HepG2 v REV-ERBα/β SR9011 potlačuje proliferaci buněčných linií rakoviny prsu bez ohledu na jejich stav ER nebo HER2.Zdá se, že SR9011 pozastavuje buněčný cyklus buněk rakoviny prsu před M fází.Cyklin A (CCNA2) je identifikován jako přímý cílový gen REV-ERB, což naznačuje, že suprese exprese tohoto cyklinu pomocí SR9011 může zprostředkovat zastavení buněčného cyklu.Léčba SR9011 má za následek zvýšení počtu buněk ve fázi Go/G1 a snížení počtu buněk ve fázi S a G2/M, což naznačuje, že aktivace REV-ERB může mít za následek snížení přechodu z G1 do S fáze a /nebo z fáze S do G2/M.
Studie in vivo:
SR9011 vykazuje přiměřenou plazmatickou expozici, proto se exprese genů responzivních na REV-ERB zkoumá v játrech myší léčených různými dávkami SR9011 po dobu 6 dnů. Gen inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 1 (Serpine1) je cílový gen REV-ERB a vykazuje na dávce závislou supresi exprese v reakci na SR9011. Ukázalo se také, že geny cholesterolové 7α-hydroxylázy (Cyp7a1) a proteinu vázajícího sterolový element (Srepf1) reagují na REV-ERB a jsou potlačovány v závislosti na dávce se zvyšujícím se částky SR9011.Po 12 dnech v podmínkách D:D se myším injikuje jedna dávka SR9011 nebo vehikulum v CT6 (vrchol exprese Rev-erba).Injekce vehikula nezpůsobuje žádné narušení cirkadiánní lokomotorické aktivity.Avšak podání jedné dávky SR9011 má za následek ztrátu lokomotorické aktivity během temné fáze subjektu.Normální aktivita se vrátí do dalšího cirkadiánního cyklu, což odpovídá clearance léků za méně než 24 hodin.SR9011 závislé snížení chování při běhu na kole u myší za podmínek konstantní tmy je závislé na dávce a že účinnost (ED50 = 56 mg/kg) je podobná potenci SR9011 zprostředkované suprese REV-ERB responzivního genu. Srebfl, in vivo (ED50 = 67 mg/kg).
Čas odeslání: prosinec-06-2022