SR9011hè un REV-ERBα/βAgonisti, membri di a famiglia di u receptore nucleare, sò stati truvati per regulà u metabolismu di i tessuti biologichi.Huang Guodong hà truvatu chì SR9011 ghjoca un rolu impurtante in a regulazione di u ritmu di u genu di l'autofagia di zebrafish.
I proteini di a famiglia SR9011 ùn mancanu un duminiu di ligandu à u C-terminale, ma ponu inibisce l'espressione di a proteina Reverb reclutandu l'inhibitore di u receptore nucleare è l'histone deacetylase 3. L'histone deacetylase 3 hè un agonista di Reverb è una sonda chimica di molecule petite.Fon taine et al.prima, Chemicalbook hà dettu chì SR9011 hà una correlazione cù inflammazioni.SR9011 pò inibisce l'espressione di Tr4, cuntrullendu cusì u signale inflammatory.Studienti stranieri anu truvatu chì in i macrofagi umani, l'aumentu di l'espressione di mRNA di SR9011 da i metudi farmacològichi porta direttamente à a diminuzione di l'espressione di mRNA di u fattore proinflamatoriu interleukin-6.
Etude in vitro :
SR9011 aumenta in modu dipendente da a dose l'attività di repressore dipendente da REV-ERB valutata in cellule HEK293 chì esprimenu un chimericu Gal4 DNA Binding Domain (DBD) - REV-ERB ligand binding domain (LBD)α or β è un ghjurnalistu di luciferase Gal4-responsive (REV-ERBα IC 50 = 790 nM, REV-ERBβ IC 50 = 560 nM).SR9011 supprime in modu potenti è efficaci a trascrizione in un test di cotransfezione utilizendu REV-ERB full-lengthα cù un reporter luciferase guidatu da u promotore Bmal1 (SR9011 IC 50 = 620 nM).SR9011 supprime l'espressione di BMAL1 mRNA in cellule HepG2 in un REV-ERBα/β SR9011 supprime la prolifération des lignées cellulaires du cancer du sein, quel que soit leur statut ER ou HER2.SR9011 pare chì mette in pausa u ciculu cellulare di e cellule di u cancer di u senu prima di a fase M.Ciclina A (CCNA2) hè identificata cum'è un genu di mira direttu di REV-ERB chì suggerenu chì a suppressione di l'espressione di questa ciclina da SR9011 pò mediate l'arrestu di u ciculu cellulare.U trattamentu cù SR9011 si traduce in un aumentu di e cellule in a fase G 0 /G 1 è una diminuzione di e cellule in a fase S è G 2 /M suggerendu chì l'attivazione di REV-ERB pò esse risultatu in una transizione diminuita da a fase G 1 à a fase S. /o da S a G 2 /M fase.
Studi in vivo:
SR9011 mostra l'esposizione di plasma raghjone, cusì, l'espressione di i genesi responsivi REV-ERB hè esaminata in u fegatu di i topi trattati cù diverse dosi di SR9011 per 6 ghjorni. è mostra a suppressione di l'espressione dipendente da a dose in risposta à SR9011. I geni di u colesterolu 7α-hydroxylase (Cyp7a1) è l'elementu di risposta di sterol (Srepf1) sò stati ancu dimustrati chì rispundenu à REV-ERB è sò suppressi in modu di dose cù l'aumentu. quantità di SR9011.Dopu à 12 ghjorni in cundizioni D: D, i topi sò injected cun una sola dosa di SR9011 o veiculu à CT6 (espressione di punta di Rev-erbα).L'iniezione di u veiculu ùn provoca micca disrupzione in l'attività locomotoria circadiana.In ogni casu, l'amministrazione di una sola dosa di SR9011 risultatu in a perdita di l'attività locomotore durante a fase scura di u sughjettu.L'attività normale torna u prossimu ciculu circadianu, in cunfurmità cù a liberazione di e droghe in menu di 24 ore.A diminuzione dipendente da SR9011 in u cumpurtamentu di a rota in i topi in cundizioni di oscurità constante hè dipendente da a dosa è chì a putenza (ED 50 = 56 mg / kg) hè simile à a putenza di a suppressione mediata da SR9011 di un genu responsive REV-ERB. , Srebf1, in vivo (ED 50 = 67mg/kg).
Tempu di Postu: Dec-06-2022